VEGF-C – Wikipedia
VEGF-C | ||
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Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
Masse/Länge Primärstruktur | 419 Aminosäuren, 46.883 Da | |
Bezeichner | ||
Externe IDs | ||
Vorkommen | ||
Homologie-Familie | Hovergen | |
Orthologe (Mensch) | ||
Entrez | 7424 | |
Ensembl | ENSG00000150630 | |
UniProt | P49767 | |
Refseq (mRNA) | NM_005429.5 | |
Refseq (Protein) | NP_005420.1 | |
PubMed-Suche | 7424
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Vascular Endothelial Growth Factor C (VEGF-C) ist ein Eiweißmolekül, das als Wachstumsfaktor fungiert. Es gehört zur Gruppe der Platelet Derived Growth Factor / Vascular Endothelial Growth Factor (PDGF/VEGF)-Familie.
Funktionen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die Hauptfunktion von VEGF-C ist die Anregung des Wachstums von Lymphgefäßen (Lymphangiogenese). Während der Embryonalentwicklung ist VEGF-C für die Entwicklung des Lymphgefäßsystems notwendig und im erwachsenen Organismus für dessen Aufrechterhaltung und für Lymphgefäß-Neubildungen, die z. B. bei der Wundheilung und im Menstruationszyklus, aber auch bei Krebserkrankungen stattfinden. VEGF-C wirkt auf die Zellen, die die innere Wandschicht (Intima) der Lymphgefäße bilden, die sogenannten lymphatischen Endothelzellen (LECs).
Die Wirkung des VEGF-C wird durch die Rezeptoren Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 (VEGF-Rezeptor-3, VEGFR-3 oder FLT4) und Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 (VEGF-Rezeptor-2, VEGFR-2 oder KDR) vermittelt, die sich auf der Zelloberfläche der Endothelzellen befinden und die VEGF-C-Moleküle erkennen können (gemäß dem Schlüssel-Schloss-Prinzip). Wenn VEGF-C von VEGFR-2 oder VEGFR-3 erkannt wird, reagieren die Zellen mit Wachstum, Zellteilung und zielgerichteter Bewegung in die Richtung der höchsten VEGF-C-Konzentration (Chemotaxis, Zellmigration). VEGF-C wurde 1996 im Labor von Kari Alitalo als Ligand für den VEGFR-3 entdeckt.[2] Bald darauf konnte experimentell gezeigt werden, dass VEGF-C das Wachstum der Lymphgefäße anregt.[3][4] Allerdings kann VEGF-C unter bestimmten Umständen zusätzlich auch das Wachstum von Blutgefäßen und deren Durchlässigkeit regulieren.[5] Die Wirkung auf Blutgefäße kann durch den primären Rezeptor VEGFR-3 vermittelt werden[6] oder durch den sekundären Rezeptor VEGFR-2. Neben den Effekten auf Lymph- und Blutgefäße ist VEGF-C auch an der Entwicklung des Nervensystems[7] und der Regulation des Blutdrucks[8] beteiligt.
Biosynthese
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]VEGF-C wird beim Menschen vom vegfc-Gen kodiert, das sich auf dem Chromosomenabschnitt 4q34 befindet.[9] VEGF-C ist ein sezerniertes Protein und wird nach der Erzeugung in die Umgebung der Zelle ausgeschüttet. Durch enzymatische Spaltungen werden verschiedene Formen von VEGF-C produziert. Nach der Entstehung des VEGF-C während der Translation besteht VEGF-C zunächst aus drei Abschnitten (Domänen): der zentralen VEGF-Homologie-Domäne (VHD), der N-terminalen Domäne (auch N-terminales Propeptid genannt) und der C-terminalen Domäne (auch C-terminales Propeptid oder Seidenhomologie-Domäne genannt).[5] Diese Form wird als unprozessiertes VEGF-C bezeichnet und hat eine Masse von etwa 58 kDa. Die erste enzymatische Spaltung erfolgt innerhalb der Zelle zwischen der VHD und der C-terminalen Domäne und wird durch Proprotein-Konvertasen durchgeführt.[10] Trotz dieser Spaltung bleiben die beiden Spaltprodukte durch Disulfidbrücken miteinander verbunden. Diese Form wird als intermediäre Form oder pro-VEGF-C bezeichnet. Die zwei per Disulfidbindung verbundenen, gespaltenen Polypeptid-Ketten haben eine Masse von 29 und 31 kDa. Obwohl diese Form den Rezeptor VEGFR-3 schon binden kann, kann sie ihn noch nicht aktivieren.[11] Um aktives VEGF-C zu erhalten, muss erst eine weitere Spaltung erfolgen, und zwar zwischen dem N-terminalen Propeptid und der VHD. Diese Spaltung kann entweder durch ADAMTS3,[11] Plasmin[12], KLK3/PSA oder Cathepsin D erfolgen[13]. Mit zunehmendem Prozessierungsgrad steigt die Affinität von VEGF-C für seine Rezeptoren VEGFR-2 und VEGFR-3. Nur das vollständig prozessierte, aktive VEGF-C hat eine hohe Affinität für den VEGF-Rezeptor-2.[5]
Beziehung zu VEGF-D
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Strukturell und funktionell ist VEGF-D (auch als c-fos-induced growth factor/FIGF bekannt) dem VEGF-C am ähnlichsten.[14] Jedoch ist VEGF-C absolut notwendig für die Entwicklung des Lymphgefäßsystems,[15] während der Verlust von VEGF-D zumindest Mäusen keinerlei Probleme zu bereiten scheint.[16] Ob dies auch beim Menschen der Fall ist, darf bezweifelt werden, weil es eine ganze Reihe von wichtigen Unterschieden zwischen menschlichem VEGF-D und VEGF-D von Mäusen gibt.[17]
Krankheitsrelevanz
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]In einer Minderheit von Lymphödem-Patienten ist ein mutiertes VEGFC-Gen für die Krankheit ursächlich,[18] und VEGF-C ist ein potentielles Medikament für die Behandlung von Lymphödemen,[19][20] obwohl die zugrundeliegende Genmutation öfters im VEGF-Rezeptor-3 als im VEGF-C selbst liegt.[21] Weil beim hereditären Lymphödem Typ 1 nur eines der zwei FLT4-Allele mutiert ist, sind nicht alle VEGFR-3-Moleküle funktionsunfähig. Große Mengen von VEGF-C, so wird angenommen, können daher über verstärkte Aktivierung der verbleibenden funktionellen Rezeptoren, die Folgen der Mutation kompensieren.[22] Aus diesem Grund wird VEGF-C als ein Medikament gegen Lymphödeme unter dem Namen Lymfactin entwickelt.[23] VEGF-C kann auch indirekt Lymphödeme hervorrufen: In der seltenen Erbkrankheit Hennekam-Syndrom kann ein mutiertes CCBE1-Protein nicht mehr das ADAMTS3-Enzym bei der Aktivierung von VEGF-C unterstützen.[11][24] Während ein Mangel an aktivem VEGF-C ein Lymphödem zur Folge hat, kann auch ein Überschuss an VEGF-C problematisch werden, weil dies Tumor-Angiogenese und Metastasierung begünstigen kann. VEGF-C kann direkt angiogen auf Blutgefäße einwirken[6][25] und es kann über verstärkte Lymphangiogenese die Metastasenbildung begünstigen.[26]
Evolution
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die PDGF-Familie ist so eng mit der VEGF-Familie verwandt, dass die beiden meist als die PDGF/VEGF-Familie zusammengefasst werden. In wirbellosen Tieren kann man die Moleküle dieser beiden Familien nicht ohne weiteres voneinander unterscheiden und sie werden daher gemeinsam als PVFs (PDGF/VEGF-ähnliche Wachstumsfaktoren) bezeichnet.[27] Der Vergleich menschlicher VEGFs mit den PVFs erlaubt Rückschlüsse auf die urzeitlichen Vorläufermoleküle, die den heutigen lymphangiogenen VEGFs (VEGF-C und VEGF-D) anscheinend ähnlicher waren als den anderen Mitgliedern der VEGF-Familie. Trotz der großen entwicklungsgeschichtlichen Distanz können die PVFs heute noch mit menschlichen VEGF-Rezeptoren interagieren. Die PVFs in Drosophila melanogaster haben Funktionen in der Migration der Hämozyten[28] und der PVF in der Qualle Podocoryne carnea hat Funktionen in der Entwicklung der Tentakeln und des gastrovaskulären Apparates.[29] Über die Funktion des PVF-1 des Fadenwurms Caenorhabditis elegans ist nichts bekannt.[27]
Literatur
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- K. Rauniyar, S. K. Jha, M. Jeltsch: Biology of Vascular Endothelial Growth Factor C in the Morphogenesis of Lymphatic Vessels. In: Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. Band 6, Nr. 7, 2018, doi:10.3389/fbioe.2018.00007 (frontiersin.org).
- R. Krebs, M. Jeltsch: Die lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D. Teil 1. Grundlagen und Embryonalentwicklung. In: Lymphologie in Forschung und Praxis. Band 17, Nr. 1, 2013, S. 30–37 (jeltsch.org [PDF]).
- R. Krebs, M. Jeltsch: Die lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D. Teil 2. Die Rolle von VEGF-C und VEGF-D bei Krankheiten des Lymphgefäßsystems. In: Lymphologie in Forschung und Praxis. Band 17, Nr. 2, 2013, S. 96–104 (jeltsch.org [PDF]).
- A. Orpana, P. Salven: Angiogenic and lymphangiogenic molecules in hematological malignancies. In: Leukemia & Lymphoma. Band 43, Nr. 2, 2002, S. 219–224, doi:10.1080/10428190290005964.
- V. Joukov, K. Pajusola, A. Kaipainen, D. Chilov, I. Lahtinen, E. Kukk, O. Saksela, N. Kalkkinen, K. Alitalo: A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt4 (VEGFR-3) and KDR (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases. In: The EMBO Journal. Band 15, Nr. 2, 1996, S. 290–298.
- V. Joukov, K. Pajusola, A. Kaipainen, D. Chilov, I. Lahtinen, E. Kukk, O. Saksela, N. Kalkkinen, K. Alitalo: A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt4 (VEGFR-3) and KDR (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases. In: The EMBO Journal. Band 15, Nr. 7, 1996, S. 1751.
- K. Paavonen, N. Horelli-Kuitunen, D. Chilov, E. Kukk, S. Pennanen, O. P. Kallioniemi, K. Pajusola, B. Olofsson, U. Eriksson, V. Joukov, A. Palotie, K. Alitalo: Novel human vascular endothelial growth factor genes VEGF-B and VEGF-C localize to chromosomes 11q13 and 4q34, respectively. In: Circulation. Band 93, Nr. 6, 1996, S. 1079–1082, doi:10.1161/01.cir.93.6.1079.
- J. Lee, A. Gray, J. Yuan, S. M. Luoh, H. Avraham, W. I. Wood: Vascular endothelial growth factor-related protein: a ligand and specific activator of the tyrosine kinase receptor Flt4. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 93, Nr. 5, 1996, S. 1988–1992, doi:10.1073/pnas.93.5.1988.
- V. Joukov, T. Sorsa, V. Kumar, M. Jeltsch, L. Claesson-Welsh, Y. Cao, O. Saksela, N. Kalkkinen, K. Alitalo: Proteolytic processing regulates receptor specificity and activity of VEGF-C. In: The EMBO Journal. Band 16, Nr. 13, 1997, S. 3898–3911, doi:10.1093/emboj/16.13.3898.
- L. J. Fitz, J. C. Morris, P. Towler, A. Long, P. Burgess, R. Greco, J. Wang, R. Gassaway, E. Nickbarg, S. Kovacic, A. Ciarletta, J. Giannotti, H. Finnerty, R. Zollner, D. R. Beier, L. V. Leak, K. J. Turner, C. R. Wood: Characterization of murine Flt4 ligand/VEGF-C. In: Oncogene. Band 15, Nr. 5, 1997, S. 613–618, doi:10.1038/sj.onc.1201191.
- C. Dunk, A. Ahmed: Expression of VEGF-C and activation of its receptors VEGFR-2 and VEGFR-3 in trophoblast. In: Histology and Histopathology. Band 16, Nr. 2, 2001, S. 359–375.
- S. Dias, M. Choy, K. Alitalo, S. Rafii: Vascular endothelial growth factor (VEGF)-C signaling through FLT-4 (VEGFR-3) mediates leukemic cell proliferation, survival, and resistance to chemotherapy. In: Blood. Band 99, Nr. 6, 2002, S. 2179–2184, doi:10.1182/blood.V99.6.2179.
- M. Ueda, Y. Terai, Y. Yamashita, K. Kumagai, K. Ueki, H. Yamaguchi, D. Akise, Y. C. Hung, M. Ueki: Correlation between vascular endothelial growth factor-C expression and invasion phenotype in cervical carcinomas. In: International Journal of Cancer. Band 98, Nr. 3, 2002, S. 335–343, doi:10.1002/ijc.10193.
- D. Witte, A. Thomas, N. Ali, N. Carlson, M. Younes: Expression of the vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) and its ligand VEGF-C in human colorectal adenocarcinoma. In: Anticancer Research. Band 22, Nr. 3, 2002, S. 1463–1466.
- S. F. Schoppmann, P. Birner, J. Stöckl, R. Kalt, R. Ullrich, C. Caucig, E. Kriehuber, K. Nagy, K. Alitalo, D. Kerjaschki: Tumor-associated macrophages express lymphatic endothelial growth factors and are related to peritumoral lymphangiogenesis. In: The American Journal of Pathology. Band 161, Nr. 3, 2002, S. 947–956, doi:10.1016/S0002-9440(10)64255-1.
- H. Y. Shin, M. L. Smith, K. J. Toy, P. M. Williams, R. Bizios, M. E. Gerritsen: VEGF-C mediates cyclic pressure-induced endothelial cell proliferation. In: Physiological Genomics. Band 11, Nr. 3, 2002, S. 245–251, doi:10.1152/physiolgenomics.00068.2002.
- D. H. Yu, Y. M. Wen, J. D. Sun, S. L. Wei, H. P. Xie, F. H. Pang: [Relationship among expression of vascular endothelial growth factor-C(VEGF-C), angiogenesis, lymphangiogenesis, and lymphatic metastasis in oral cancer]. In: Ai Zheng/Chinese Journal of Cancer. Band 21, Nr. 3, 2002, S. 319–322.
- T. Nakashima, S. Kondoh, H. Kitoh, H. Ozawa, S. Okita, T. Harada, K. Shiraishi, S. Ryozawa, K. Okita: Vascular endothelial growth factor-C expression in human gallbladder cancer and its relationship to lymph node metastasis. In: International Journal of Molecular Medicine. Band 11, Nr. 1, 2003, S. 33–39, doi:10.3892/ijmm.11.1.33.
- P. W. Tsai, S. G. Shiah, M. T. Lin, C. W. Wu, M. L. Kuo: Up-regulation of vascular endothelial growth factor C in breast cancer cells by heregulin-beta 1. A critical role of p38/nuclear factor-kappa B signaling pathway. In: Journal of Biological Chemistry. Band 278, Nr. 8, 2003, S. 5750–5759, doi:10.1074/jbc.M204863200.
- R. Masood, A. Kundra, S. Zhu, G. Xia, P. Scalia, D. L. Smith, P. S. Gill: Malignant mesothelioma growth inhibition by agents that target the VEGF and VEGF-C autocrine loops. In: International Journal of Cancer. Band 104, Nr. 5, 2003, S. 603–610, doi:10.1002/ijc.10996.
- M. Ohno, T. Nakamura, Y. Kunimoto, K. Nishimura, C. Chung-Kang, Y. Kuroda: Lymphagenesis correlates with expression of vascular endothelial growth factor-C in colorectal cancer. In: Oncology Reports. Band 10, Nr. 4, 2004, S. 939–943, doi:10.3892/or.10.4.939.
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ V.-M. Leppänen, A. E. Prota, M. Jeltsch, A. Anisimov, N. Kalkkinen, T. Strandin, H. Lankinen, A. Goldman, K. Ballmer-Hofer, K. Alitalo: Structural determinants of growth factor binding and specificity by VEGF receptor 2. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 107, Nr. 6, 2010, S. 2425–2430, doi:10.1073/pnas.0914318107.
- ↑ V. Joukov, K. Pajusola, A. Kaipainen, D. Chilov, I. Lahtinen, E. Kukk, O. Saksela, N. Kalkkinen, K. Alitalo: A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt4 (VEGFR-3) and KDR (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases. In: The EMBO Journal. Band 15, Nr. 2, 1996, S. 290–298.
- ↑ S. J. Oh, M. M. Jeltsch, R. Birkenhäger, J. E. McCarthy, H. A. Weich, B. Christ, K. Alitalo, J. Wilting: VEGF and VEGF-C: specific induction of angiogenesis and lymphangiogenesis in the differentiated avian chorioallantoic membrane. In: Developmental Biology. Band 188, Nr. 1, 1997, S. 96–109, doi:10.1006/dbio.1997.863.
- ↑ M. Jeltsch, A. Kaipainen, V. Joukov, X. Meng, M. Lakso, H. Rauvala, M. Swartz, D. Fukumura, R. K. Jain, K. Alitalo: Hyperplasia of lymphatic vessels in VEGF-C transgenic mice. In: Science. Band 276, Nr. 5317, 1997, S. 1423–1425, doi:10.1126/science.276.5317.1423.
- ↑ a b c V. Joukov, T. Sorsa, V. Kumar, M. Jeltsch, L. Claesson-Welsh, Y. Cao, O. Saksela, N. Kalkkinen, K. Alitalo: Proteolytic processing regulates receptor specificity and activity of VEGF-C. In: The EMBO Journal. Band 16, Nr. 13, 1997, S. 3898–3911, doi:10.1093/emboj/16.13.3898.
- ↑ a b T. Tammela, G. Zarkada, E. Wallgard, A. Murtomäki, S. Suchting, M. Wirzenius, M. Waltari, M. Hellström, T. Schomber, R. Peltonen, C. Freitas, A. Duarte, H. Isoniemi, P. Laakkonen, G. Christofori, S. Ylä-Herttuala, M. Shibuya, B. Pytowski, A. Eichmann, C. Betsholtz, K. Alitalo: Blocking VEGFR-3 suppresses angiogenic sprouting and vascular network formation. In: Nature. Band 454, Nr. 7204, 2008, S. 656–660, doi:10.1038/nature07083.
- ↑ B. Le Bras, M. J. Barallobre, J. Homman-Ludiye, A. Ny, S. Wyns, T. Tammela, P. Haiko, M. J. Karkkainen, L. Yuan, M. P. Muriel, E. Chatzopoulou, C. Bréant, B. Zalc, P. Carmeliet, K. Alitalo, A. Eichmann, J. L. Thomas: VEGF-C is a trophic factor for neural progenitors in the vertebrate embryonic brain. In: Nature Neuroscience. Band 9, Nr. 3, 2006, S. 340–348, doi:10.1038/nn1646.
- ↑ A. Machnik, W. Neuhofer, J. Jantsch, A. Dahlmann, T. Tammela, K. Machura, J. K. Park, F. X. Beck, D. N. Müller, W. Derer, J. Goss, A. Ziomber, P. Dietsch, H. Wagner, N. van Rooijen, A. Kurtz, K. F. Hilgers, K. Alitalo, K. U. Eckardt, F. C. Luft, D. Kerjaschki, J. Titze: Macrophages regulate salt-dependent volume and blood pressure by a vascular endothelial growth factor-C-dependent buffering mechanism. In: Nature Medicine. Band 15, Nr. 5, 2009, S. 545–552, doi:10.1038/nm.1960.
- ↑ K. Paavonen, N. Horelli-Kuitunen, D. Chilov, E. Kukk, S. Pennanen, O. P. Kallioniemi, K. Pajusola, B. Olofsson, U. Eriksson, V. Joukov, A. Palotie, K. Alitalo: Novel human vascular endothelial growth factor genes VEGF-B and VEGF-C localize to chromosomes 11q13 and 4q34, respectively. In: Circulation. Band 93, Nr. 6, 1996, S. 1079–1082, doi:10.1161/01.CIR.93.6.1079.
- ↑ G. Siegfried, A. Basak, J. A. Cromlish, S. Benjannet, J. Marcinkiewicz, M. Chrétien, N. G. Seidah, A. M. Khatib: The secretory proprotein convertases furin, PC5, and PC7 activate VEGF-C to induce tumorigenesis. In: The Journal of Clinical Investigation. Band 111, Nr. 11, 2003, S. 1723–1732, doi:10.1172/JCI17220.
- ↑ a b c M. Jeltsch, S. K. Jha, D. Tvorogov, A. Anisimov, V. M. Leppänen, T. Holopainen, R. Kivelä, S. Ortega, T. Kärpanen, K. Alitalo: CCBE1 enhances lymphangiogenesis via A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs-3-mediated vascular endothelial growth factor-C activation. In: Circulation. Band 129, Nr. 19, 2014, S. 1962–1971, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002779.
- ↑ B. K. McColl, M. E. Baldwin, S. Roufail, C. Freeman, R. L. Moritz, R. J. Simpson, K. Alitalo, S. A. Stacker, M. G. Achen: Plasmin activates the lymphangiogenic growth factors VEGF-C and VEGF-D. In: The Journal of Experimental Medicine. Band 198, Nr. 6, 2003, S. 863–868, doi:10.1084/jem.20030361.
- ↑ Sawan Kumar Jha, Khushbu Rauniyar, Ewa Chronowska, Kenny Mattonet, Eunice Wairimu Maina, Hannu Koistinen, Ulf-Håkan Stenman, Kari Alitalo, Michael Jeltsch: KLK3/PSA and cathepsin D activate VEGF-C and VEGF-D. In: eLife. Band 8, 17. Mai 2019, ISSN 2050-084X, S. –44478, doi:10.7554/eLife.44478 (elifesciences.org [abgerufen am 18. Mai 2019]).
- ↑ M. G. Achen, M. Jeltsch, E. Kukk, T. Mäkinen, A. Vitali, A. F. Wilks, K. Alitalo, S. A. Stacker: Vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) is a ligand for the tyrosine kinases VEGF receptor 2 (Flk1) and VEGF receptor 3 (Flt4). In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 95, Nr. 2, 1998, S. 548–553.
- ↑ M. J. Karkkainen, P. Haiko, K. Sainio, J. Partanen, J. Taipale, T. V. Petrova, M. Jeltsch, D. G. Jackson, M. Talikka, H. Rauvala, C. Betsholtz, K. Alitalo: Vascular endothelial growth factor C is required for sprouting of the first lymphatic vessels from embryonic veins. In: Nature Immunology. Band 5, Nr. 1, 2004, S. 74–80, doi:10.1038/ni1013.
- ↑ M. E. Baldwin, M. M. Halford, S. Roufail, R. A. Williams, M. L. Hibbs, D. Grail, H. Kubo, S. A. Stacker, M. G. Achen: Vascular endothelial growth factor D is dispensable for development of the lymphatic system. In: Molecular and Cellular Biology. Band 25, Nr. 6, 2005, S. 2441–2449, doi:10.1128/MCB.25.6.2441-2449.2005.
- ↑ M. E. Baldwin, B. Catimel, E. C. Nice, S. Roufail, N. E. Hall, K. L. Stenvers, M. J. Karkkainen, K. Alitalo, S. A. Stacker, M. G. Achen: The specificity of receptor binding by vascular endothelial growth factor-d is different in mouse and man. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 276, Nr. 22, 2001, S. 19166–19171, doi:10.1074/jbc.M100097200.
- ↑ E. Balboa-Beltran, M. J. Fernández-Seara, A. Pérez-Muñuzuri, R. Lago, C. García-Magán, M. L. Couce, B. Sobrino, J. Amigo, A. Carracedo, F. Barros: A novel stop mutation in the vascular endothelial growth factor-C gene (VEGFC) results in Milroy-like disease. In: Journal of Medical Genetics. Band 51, Nr. 7, 2014, S. –2013–102020, doi:10.1136/jmedgenet-2013-102020.
- ↑ B. Enholm, T. Karpanen, M. Jeltsch, H. Kubo, F. Stenback, R. Prevo, D. G. Jackson, S. Yla-Herttuala, K. Alitalo: Adenoviral expression of vascular endothelial growth factor-C induces lymphangiogenesis in the skin. In: Circulation Research. Band 88, Nr. 6, 2001, S. 623–629, doi:10.1161/01.RES.88.6.623.
- ↑ K. M. Honkonen, M. T. Visuri, T. V. Tervala, P. J. Halonen, M. Koivisto, M. T. Lähteenvuo, K. K. Alitalo, S. Ylä-Herttuala, A. M. Saaristo: Lymph node transfer and perinodal lymphatic growth factor treatment for lymphedema. In: Annals of Surgery. Band 257, Nr. 5, 2013, S. 961–967, doi:10.1097/SLA.0b013e31826ed043.
- ↑ P. Brouillard, L. Boon, M. Vikkula: Genetics of lymphatic anomalies. In: The Journal of Clinical Investigation. Band 124, Nr. 3, 2014, S. 898–904, doi:10.1172/JCI71614.
- ↑ M. J. Karkkainen, A. Saaristo, L. Jussila, K. A. Karila, E. C. Lawrence, K. Pajusola, H. Bueler, A. Eichmann, R. Kauppinen, M. I. Kettunen, S. Yla-Herttuala, D. N. Finegold, R. E. Ferrell, K. Alitalo: A model for gene therapy of human hereditary lymphedema. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 98, Nr. 22, 2001, S. 12677–12682, doi:10.1073/pnas.221449198.
- ↑ Herantis Pharma: Lymfactin® for lymphedema. 2014 (herantis.com).
- ↑ S. K. Jha, K. Rauniyar, T. Karpanen, V. M. Leppänen, P. Brouillard, M. Vikkula, K. Alitalo, M. Jeltsch: Efficient Activation of the Lymphangiogenic Growth Factor VEGF-C Requires the C-Terminal Domain of VEGF-C and the N-Terminal Domain of CCBE1. In: Scientific Reports. Band 7, Nr. 1, 2017, S. 4916, doi:10.1038/s41598-017-04982-1.
- ↑ D. Tvorogov, A. Anisimov, W. Zheng, V. M. Leppänen, T. Tammela, S. Laurinavicius, W. Holnthoner, H. Heloterä, T. Holopainen, M. Jeltsch, N. Kalkkinen, H. Lankinen, P. M. Ojala, K. Alitalo: Effective suppression of vascular network formation by combination of antibodies blocking VEGFR ligand binding and receptor dimerization. In: Cancer Cell. Band 18, Nr. 6, 2010, S. 630–640, doi:10.1016/j.ccr.2010.11.001.
- ↑ S. J. Mandriota, L. Jussila, M. Jeltsch, A. Compagni, D. Baetens, R. Prevo, S. Banerji, J. Huarte, R. Montesano, D. G. Jackson, L. Orci, K. Alitalo, G. Christofori, M. S. Pepper: Vascular endothelial growth factor-C-mediated lymphangiogenesis promotes tumour metastasis. In: The EMBO Journal. Band 20, Nr. 4, 2001, S. 672–682, doi:10.1093/emboj/20.4.672.
- ↑ a b M. Tarsitano, S. De Falco, V. Colonna, J. D. McGhee, M. G. Persico: The C. elegans pvf-1 gene encodes a PDGF/VEGF-like factor able to bind mammalian VEGF receptors and to induce angiogenesis. In: FASEB Journal. Band 20, Nr. 2, 2006, S. 227–233, doi:10.1096/fj.05-4147com.
- ↑ T. I. Heino, T. Kärpänen, G. Wahlström, M. Pulkkinen, U. Eriksson, K. Alitalo, C. Roos: The Drosophila VEGF receptor homolog is expressed in hemocytes. In: Mechanisms of Development. Band 109, Nr. 1, 2001, S. 69–77, doi:10.1016/S0925-4773(01)00510-X.
- ↑ K. Seipel, M. Eberhardt, P. Müller, E. Pescia, N. Yanze, V. Schmid: Homologs of vascular endothelial growth factor and receptor, VEGF and VEGFR, in the jellyfish Podocoryne carnea. In: Developmental Dynamics. Band 231, Nr. 2, 2004, S. 303–312, doi:10.1002/dvdy.20139.