Receptor 5-HT7 , la enciclopedia libre

Receptor 5-HT7
Identificadores
Símbolo ?
[editar datos en Wikidata]

El receptor 5-HT7 es un subtipo de receptor 5-HT. Es miembro de la superfamilia receptores acoplados a proteínas G sobre la superficie celular y es activado por el neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT).[1]​ El receptor 5-HT7 está acoplado a G (estimula la producción de la molécula de señalización intracelular AMPc)[2]​[3]​ y se expresa en una variedad de tejidos humanos, particularmente en el cerebro, el tracto gastrointestinal y en varios tipos de vasos sanguíneos.[3]​ Este receptor ha sido objeto de desarrollo de fármacos para el tratamiento de varios trastornos clínicos.[4]​ El receptor 5-HT7 es codificado por el gen HTR7, que en humanos se transcribe en 3 variantes de corte y empalme diferentes.[5]​

Función

[editar]

El receptor 5-HT7 es activado por la serotonina, unión que desencadena una cascada de eventos que comienzan con la liberación de la proteína G<sub>s</sub> estimuladora del complejo GPCR. Gs a su vez activa la adenilato ciclasa que aumenta los niveles intracelulares del segundo mensajero AMPc.

El receptor 5-HT7 juega un papel en la relajación del músculo liso dentro de la vasculatura y en el tracto gastrointestinal.[1]​ Las densidades más altas del receptor 5-HT7 se encuentran ubicadas en el tálamo y el hipotálamo, y también está presente en densidades elevadas en el hipocampo y la corteza cerebral. El receptor 5-HT7 está involucrado en la termorregulación, el ritmo circadiano, el aprendizaje y la memoria, y el sueño. Los receptores periféricos 5-HT7 se localizan en los nervios entéricos. Se observaron niveles elevados de fibras nerviosas mucosas que expresan el receptor 5-HT7 en el colon de pacientes con síndrome del intestino irritable. Se demostró un papel esencial del receptor 5-HT7 en la hiperalgesia intestinal en modelos de ratón con hipersensibilidad visceral. En estos animales, un nuevo antagonista del receptor 5-HT7 administrado por vía peroral redujo los niveles de dolor intestinal.[6]​ También se especula que este receptor puede estar involucrado en la regulación del estado de ánimo, lo que sugiere que puede ser un objetivo útil en el tratamiento de la depresión.[7]​[8]​

Variantes

[editar]

Se han identificado tres variantes de empalme en humanos (designadas como h5-HT7(a), h5-HT7(b) y h5-HT7(d)), que codifican receptores que difieren en sus terminales carboxilos.[5]​ El h5-HT7(a) es el receptor de longitud completa (445 aminoácidos),[3]​ mientras que el h5-HT7(b) está truncado en el aminoácido 432 debido al sitio donante de empalme alternativo. El h5-HT7(d) es una isoforma distinta del receptor: la retención de un casete de exón en la región que codifica el terminal carboxilo da como resultado un receptor de 479 aminoácidos con un extremo c marcadamente diferente del h5-HT7( a). Una variante de empalme de 5-HT7(c) es detectable en tejido de rata pero no se expresa en humanos. Por el contrario, las ratas no expresan una variante de corte y empalme homóloga a h5-HT7(d), ya que el gen 5-HT7 de rata carece del exón necesario para codificar esta isoforma.[5]​ Las afinidades de unión a fármacos son similares en las tres variantes de corte y empalme humanos.[9]​ Sin embargo, las eficacias de los agonistas inversos parecen diferir entre las variantes de corte y empalme.[10]​

Descubrimiento

[editar]

En 1983, se encontró por primera vez evidencia de un receptor similar a 5-HT1.[11]​ Diez años más tarde, se clonó y caracterizó el receptor 5-HT7.[3]​ Desde entonces ha quedado claro que el receptor descrito en 1983 es el 5-HT7.[12]​

Ligandos

[editar]

Se conocen numerosos ligandos ortostéricos de afinidad moderada a alta. Los ligandos sesgados de señalización se descubrieron y desarrollaron en 2018.[13]​

Agonistas

[editar]

Los agonistas imitan los efectos del ligando endógeno, que es la serotonina en el receptor 5-HT7 aumentando los niveles de AMPc (↑cAMP). Estos incluyen:

  • LP-44 (4-[2-(Methylthio)phenyl]-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl)-1-piperazinehexanamide)
  • LP-211
  • Lurasidona
  • MSD-5a[18]​
  • Nω-metilserotonina[19]​
  • N-(1,2,3,4-Tetrahidronaftaleno-1-yl)-4-aril-1-piperazinehexanamidas (puede funcionar como agonista o antagonista dependiendo de la sustitución de la cadena lateral)[20]​[21]​
  • N,N-Dimetiltriptamina
  • AGH-107 (soluble en agua, agonista completo que penetra en el cerebro)[22]​
  • AH-494 (3-(1-etil-1H-imidazol-5-il)-1H-indol-5-carboxamida)[23]​
  • AGH-192 (biodisponible por vía oral, soluble en agua, agonista total que penetra en el cerebro)[24]​

Antagonistas

[editar]

Los antagonistas neutrales (también conocidos como antagonistas silenciosos) se unen al receptor y no tienen actividad intrínseca pero bloquean la actividad de los agonistas o agonistas inversos. Los agonistas inversos inhiben la actividad constitutiva del receptor, produciendo efectos funcionales opuestos a los de los agonistas (en el receptor 5-HT7: ↓AMPc).[25]​[26]​ Los antagonistas neutrales y los agonistas inversos generalmente se denominan colectivamente "antagonistas" y, en el caso del receptor 5-HT7, la diferenciación entre antagonistas neutros y agonistas inversos es problemática debido a los diferentes niveles de eficacia del agonista inverso entre las variantes de corte y empalme de este receptor. Por ejemplo, se ha reportado que la mesulergina y la metergolina son antagonistas neutrales en las isoformas del receptor h5-HT7(a) y h5-HT7(d), pero estos fármacos muestran efectos agonistas inversos marcados en la variante de empalme h5-HT7(b). .[10]​

Inactivación de antagonistas

[editar]

Los antagonistas inactivantes son antagonistas no competitivos que hacen que el receptor persista de forma insensible al agonista natural, lo que se asemeja a la desensibilización del receptor. Sin embargo, la inactivación del receptor 5-HT7 no surge de los mecanismos descritos clásicamente de desensibilización del receptor a través de la fosforilación del receptor, el reclutamiento de beta-arrestina y la internalización del receptor.[37]​ Es probable que todos los antagonistas inactivadores interactúen con el receptor 5-HT7 de manera irreversible o pseudoirreversible, como es el caso de la [3H] risperidona.[38]​[39]​ Entre ellos se encuentran:

Referencias

[editar]
  1. ↑ a b Vanhoenacker P, Haegeman G, Leysen JE (February 2000). «5-HT7 receptors: current knowledge and future prospects». Trends in Pharmacological Sciences 21 (2): 70-7. PMID 10664612. doi:10.1016/S0165-6147(99)01432-7. 
  2. ↑ Ruat M, Traiffort E, Leurs R, Tardivel-Lacombe J, Diaz J, Arrang JM, Schwartz JC (September 1993). «Molecular cloning, characterization, and localization of a high-affinity serotonin receptor (5-HT7) activating cAMP formation». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (18): 8547-51. Bibcode:1993PNAS...90.8547R. PMC 47394. PMID 8397408. doi:10.1073/pnas.90.18.8547. 
  3. ↑ a b c d Bard JA, Zgombick J, Adham N, Vaysse P, Branchek TA, Weinshank RL (November 1993). «Cloning of a novel human serotonin receptor (5-HT7) positively linked to adenylate cyclase». The Journal of Biological Chemistry 268 (31): 23422-6. PMID 8226867. doi:10.1016/S0021-9258(19)49479-9. 
  4. ↑ Mnie-Filali O, Lambás-Señas L, Zimmer L, Haddjeri N (December 2007). «5-HT7 receptor antagonists as a new class of antidepressants». Drug News & Perspectives 20 (10): 613-8. PMID 18301795. doi:10.1358/dnp.2007.20.10.1181354. 
  5. ↑ a b c Heidmann DE, Metcalf MA, Kohen R, Hamblin MW (April 1997). «Four 5-hydroxytryptamine7 (5-HT7) receptor isoforms in human and rat produced by alternative splicing: species differences due to altered intron-exon organization». Journal of Neurochemistry 68 (4): 1372-81. PMID 9084407. doi:10.1046/j.1471-4159.1997.68041372.x. 
  6. ↑ Chang WY, Yang YT, She MP, Tu CH, Lee TC, Wu MS, Sun CH, Hsin LW, Yu LC (2022). «5-HT 7 receptor-dependent intestinal neurite outgrowth contributes to visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome». Laboratory Investigation 102 (9): 1023-1037. PMC 9420680. PMID 35585132. doi:10.1038/s41374-022-00800-z. 
  7. ↑ Hedlund PB, Sutcliffe JG (September 2004). «Functional, molecular and pharmacological advances in 5-HT7 receptor research». Trends in Pharmacological Sciences 25 (9): 481-6. PMID 15559250. doi:10.1016/j.tips.2004.07.002. 
  8. ↑ Naumenko VS, Popova NK, Lacivita E, Leopoldo M, Ponimaskin EG (July 2014). «Interplay between serotonin 5-HT1A and 5-HT7 receptors in depressive disorders». CNS Neuroscience & Therapeutics 20 (7): 582-90. PMC 6493079. PMID 24935787. doi:10.1111/cns.12247. 
  9. ↑ Krobert KA, Bach T, Syversveen T, Kvingedal AM, Levy FO (June 2001). «The cloned human 5-HT7 receptor splice variants: a comparative characterization of their pharmacology, function and distribution». Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 363 (6): 620-32. PMID 11414657. doi:10.1007/s002100000369. 
  10. ↑ a b Krobert KA, Levy FO (March 2002). «The human 5-HT7 serotonin receptor splice variants: constitutive activity and inverse agonist effects». British Journal of Pharmacology 135 (6): 1563-71. PMC 1573253. PMID 11906971. doi:10.1038/sj.bjp.0704588. 
  11. ↑ Feniuk W, Humphrey PP, Watts AD (December 1983). «5-Hydroxytryptamine-induced relaxation of isolated mammalian smooth muscle». European Journal of Pharmacology 96 (1–2): 71-8. PMID 6662198. doi:10.1016/0014-2999(83)90530-7. 
  12. ↑ Hoyer D, Hannon JP, Martin GR (April 2002). «Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors». Pharmacology Biochemistry and Behavior 71 (4): 533-54. PMID 11888546. doi:10.1016/S0091-3057(01)00746-8. 
  13. ↑ Kim Y, Kim H, Lee J, Lee JK, Min SJ, Seong J, Rhim H, Tae J, Lee HJ, Choo H (August 2018). «Discovery of β-Arrestin Biased Ligands of 5-HT7R». J. Med. Chem. 61 (16): 7218-7233. PMID 30028132. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00642. 
  14. ↑ Sprouse J, Reynolds L, Li X, Braselton J, Schmidt A (January 2004). «8-OH-DPAT as a 5-HT7 agonist: phase shifts of the circadian biological clock through increases in cAMP production». Neuropharmacology 46 (1): 52-62. PMID 14654097. S2CID 41623573. doi:10.1016/j.neuropharm.2003.08.007. 
  15. ↑ Davies MA, Sheffler DJ, Roth BL. Aripiprazole: A Novel Atypical Antipsychotic Drug With a Uniquely Robust Pharmacology. CNS Drug Reviews [Internet]. 2004 [cited 2013 Aug 4];10(4):317–36. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2004.tb00030.x/pdf
  16. ↑ Brenchat A, Ejarque M, Zamanillo D, Vela JM, Romero L (August 2011). «Potentiation of morphine analgesia by adjuvant activation of 5-HT7 receptors». Journal of Pharmacological Sciences 116 (4): 388-91. PMID 21778664. doi:10.1254/jphs.11039sc. 
  17. ↑ Brenchat A, Nadal X, Romero L, Ovalle S, Muro A, Sánchez-Arroyos R, Portillo-Salido E, Pujol M, Montero A, Codony X, Burgueño J, Zamanillo D, Hamon M, Maldonado R, Vela JM (June 2010). «Pharmacological activation of 5-HT7 receptors reduces nerve injury-induced mechanical and thermal hypersensitivity». Pain 149 (3): 483-94. PMID 20399562. S2CID 16613426. doi:10.1016/j.pain.2010.03.007. 
  18. ↑ Brenchat A, Romero L, García M, Pujol M, Burgueño J, Torrens A, Hamon M, Baeyens JM, Buschmann H, Zamanillo D, Vela JM (February 2009). «5-HT7 receptor activation inhibits mechanical hypersensitivity secondary to capsaicin sensitization in mice». Pain 141 (3): 239-47. PMID 19118950. S2CID 27144262. doi:10.1016/j.pain.2008.11.009. 
  19. ↑ Powell SL, Gödecke T, Nikolic D, Chen SN, Ahn S, Dietz B, Farnsworth NR, van Breemen RB, Lankin DC, Pauli GF, Bolton JL (December 2008). «In vitro serotonergic activity of black cohosh and identification of N(omega)-methylserotonin as a potential active constituent». Journal of Agricultural and Food Chemistry 56 (24): 11718-26. PMC 3684073. PMID 19049296. doi:10.1021/jf803298z. 
  20. ↑ Leopoldo M, Lacivita E, Contino M, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R (August 2007). «Structure-activity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinehexanamides, a class of 5-HT7 receptor agents. 2». Journal of Medicinal Chemistry 50 (17): 4214-21. PMID 17649988. doi:10.1021/jm070487n. 
  21. ↑ Leopoldo M, Berardi F, Colabufo NA, Contino M, Lacivita E, Niso M, Perrone R, Tortorella V (December 2004). «Structure-affinity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinealkylamides, a new class of 5-hydroxytryptamine7 receptor agents». Journal of Medicinal Chemistry 47 (26): 6616-24. PMID 15588097. doi:10.1021/jm049702f. 
  22. ↑ Hogendorf AS, Hogendorf A, Kurczab R, Satała G, Lenda T, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Bugno R, Staroń J, Bojarski AJ (May 2017). «Low-basicity 5-HT7 Receptor Agonists Synthesized Using the van Leusen Multicomponent Protocol». Scientific Reports 7 (1444): 1444. Bibcode:2017NatSR...7.1444H. PMC 5431432. PMID 28473721. doi:10.1038/s41598-017-00822-4. 
  23. ↑ Latacz G, Hogendorf AS, Hogendorf A, Lubelska A, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Kieć-Kononowicz K, Handzlik J, Bojarski AJ (September 2018). «Search for a 5-CT alternative. In vitro and in vivo evaluation of novel pharmacological tools: 3-(1-alkyl-1H-imidazol-5-yl)-1H-indole-5-carboxamides, low-basicity 5-HT7 receptor agonists.». MedChemComm 9 (11): 1882-1890. PMC 6256855. PMID 30568756. doi:10.1039/c8md00313k. 
  24. ↑ Hogendorf AS, Hogendorf A, Popiolek-Barczyk K, Ciechanowska A, Mika J, Satała G, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Ponimaskin E, Schade S, Zeug A, Bijata M, Kubicki M, Kurczab R, Lenda T, Staroń J, Kurczab R, Satała G, Lenda T, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Bugno R, Staroń J, Bugno R, Duszyńska B, Pilarski B, Bojarski AJ (2019). «Fluorinated indole-imidazole conjugates: Selective orally bioavailable 5-HT7 receptor low-basicity agonists, potential neuropathic painkillers». European Journal of Medicinal Chemistry 170: 261-275. PMID 30904783. S2CID 85498356. doi:10.1016/j.ejmech.2019.03.017. 
  25. ↑ Pittalà V, Salerno L, Modica M, Siracusa MA, Romeo G (September 2007). «5-HT7 receptor ligands: recent developments and potential therapeutic applications». Mini Reviews in Medicinal Chemistry 7 (9): 945-60. PMID 17897083. doi:10.2174/138955707781662663. 
  26. ↑ Leopoldo M (March 2004). «Serotonin(7) receptors (5-HT(7)Rs) and their ligands». Current Medicinal Chemistry 11 (5): 629-61. PMID 15032609. doi:10.2174/0929867043455828. 
  27. ↑ Volk B, Barkóczy J, Hegedus E, Udvari S, Gacsályi I, Mezei T, Pallagi K, Kompagne H, Lévay G, Egyed A, Hársing LG, Spedding M, Simig G (April 2008). «(Phenylpiperazinyl-butyl)oxindoles as selective 5-HT7 receptor antagonists». Journal of Medicinal Chemistry 51 (8): 2522-32. PMID 18361484. doi:10.1021/jm070279v. 
  28. ↑ Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP, Tran TB, Meltzer HY, Roth BL (July 2009). «Amisulpride is a potent 5-HT7 antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo». Psychopharmacology 205 (1): 119-28. PMC 2821721. PMID 19337725. doi:10.1007/s00213-009-1521-8. 
  29. ↑ Chang WY, Yang YT, She MP, Tu CH, Lee TC, Wu MS, Sun CH, Hsin LW, Yu LC (2022). «5-HT 7 receptor-dependent intestinal neurite outgrowth contributes to visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome». Laboratory Investigation 102 (9): 1023-1037. PMC 9420680. PMID 35585132. doi:10.1038/s41374-022-00800-z. 
  30. ↑ Ivachtchenko AV, Lavrovsky Y, Okun I (2016). «AVN-101: A Multi-Target Drug Candidate for the Treatment of CNS Disorders.». J. Alzheimer's Dis. 53 (2): 583-620. PMC 4969713. PMID 27232215. doi:10.3233/JAD-151146. 
  31. ↑ Lacivita E, Patarnello D, Stroth N, Caroli A, Niso M, Contino M, De Giorgio P, Di Pilato P, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R, Svenningsson P, Hedlund PB, Leopoldo M (2012). «Investigations on the 1-(2-Biphenyl)piperazine Motif: Identification of New Potent and Selective Ligands for the Serotonin7 (5-HT7) Receptor with Agonist or Antagonist Action in Vitro or ex Vivo». Journal of Medicinal Chemistry 55 (14): 6375-6380. PMID 22738316. doi:10.1021/jm3003679. 
  32. ↑ a b Romero G, Pujol M, Pauwels PJ (October 2006). «Reanalysis of constitutively active rat and human 5-HT7(a) receptors in HEK-293F cells demonstrates lack of silent properties for reported neutral antagonists». Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 374 (1): 31-9. PMID 16967291. S2CID 25203956. doi:10.1007/s00210-006-0093-y. 
  33. ↑ Forbes IT, Dabbs S, Duckworth DM, Jennings AJ, King FD, Lovell PJ, Brown AM, Collin L, Hagan JJ, Middlemiss DN, Riley GJ, Thomas DR, Upton N (February 1998). «(R)-3,N-dimethyl-N-[1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl) propyl]benzenesulfonamide: the first selective 5-HT7 receptor antagonist». Journal of Medicinal Chemistry 41 (5): 655-7. PMID 9513592. doi:10.1021/jm970519e. 
  34. ↑ a b Mahé C, Loetscher E, Feuerbach D, Müller W, Seiler MP, Schoeffter P (July 2004). «Differential inverse agonist efficacies of SB-258719, SB-258741 and SB-269970 at human recombinant serotonin 5-HT7 receptors». European Journal of Pharmacology 495 (2–3): 97-102. PMID 15249157. doi:10.1016/j.ejphar.2004.05.033. 
  35. ↑ Lovell PJ, Bromidge SM, Dabbs S, Duckworth DM, Forbes IT, Jennings AJ, King FD, Middlemiss DN, Rahman SK, Saunders DV, Collin LL, Hagan JJ, Riley GJ, Thomas DR (February 2000). «A novel, potent, and selective 5-HT(7) antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethyl)pyrrolidine-1-sulfonyl) phen ol (SB-269970)». Journal of Medicinal Chemistry 43 (3): 342-5. PMID 10669560. doi:10.1021/jm991151j. 
  36. ↑ Forbes IT, Douglas S, Gribble AD, Ife RJ, Lightfoot AP, Garner AE, Riley GJ, Jeffrey P, Stevens AJ, Stean TO, Thomas DR (November 2002). «SB-656104-A: a novel 5-HT(7) receptor antagonist with improved in vivo properties». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (22): 3341-4. PMID 12392747. doi:10.1016/S0960-894X(02)00690-X. 
  37. ↑ Zhang J, Ferguson SS, Barak LS, Aber MJ, Giros B, Lefkowitz RJ, Caron MG (1997). «Molecular mechanisms of G protein-coupled receptor signaling: role of G protein-coupled receptor kinases and arrestins in receptor desensitization and resensitization». Receptors & Channels 5 (3–4): 193-9. PMID 9606723. 
  38. ↑ a b c d Smith C, Rahman T, Toohey N, Mazurkiewicz J, Herrick-Davis K, Teitler M (October 2006). «Risperidone irreversibly binds to and inactivates the h5-HT7 serotonin receptor». Molecular Pharmacology 70 (4): 1264-70. PMID 16870886. doi:10.1124/mol.106.024612. 
  39. ↑ a b c d Knight JA, Smith C, Toohey N, Klein MT, Teitler M (February 2009). «Pharmacological analysis of the novel, rapid, and potent inactivation of the human 5-Hydroxytryptamine7 receptor by risperidone, 9-OH-Risperidone, and other inactivating antagonists». Molecular Pharmacology 75 (2): 374-80. PMC 2671286. PMID 18996971. doi:10.1124/mol.108.052084. 

Enlaces externos

[editar]
Obtenido de «https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Receptor_5-HT7&oldid=154513652»