Chloroquine — Wikipédia
Chloroquine | ||
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Énantiomère R de la chloroquine (en haut) et S-chloroquine (au milieu) | ||
Identification | ||
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Nom UICPA | (RS)-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-N,N-diéthyl-pentane-1,4-diamine | |
No CAS | ||
No ECHA | 100.000.175 | |
No CE | 200-191-2 | |
Code ATC | P01 | |
DrugBank | DB00608 | |
PubChem | 2719 | |
ChEBI | 3638 | |
SMILES | ||
InChI | ||
Apparence | poudre blanche cristalline hygroscopique[réf. nécessaire] | |
Propriétés chimiques | ||
Formule | C18H26ClN3 [Isomères] | |
Masse molaire[1] | 319,872 ± 0,019 g/mol C 67,59 %, H 8,19 %, Cl 11,08 %, N 13,14 %, | |
pKa | 10,1[réf. nécessaire] | |
Propriétés physiques | ||
T° fusion | 90 °C[réf. nécessaire] | |
Solubilité | 10,6 mg L−1 (eau, 25 °C)[réf. nécessaire] Presque insoluble dans l'éthanol et le méthanol[réf. nécessaire] | |
Masse volumique | 1,111 g cm−3[réf. nécessaire] | |
Pression de vapeur saturante | 1,15 × 10−8 mmHg[réf. nécessaire] | |
Précautions | ||
Classification du CIRC | ||
Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme[2] | ||
Écotoxicologie | ||
DL50 | 311 mg kg−1 (souris, oral)[réf. nécessaire] 21,6 mg kg−1 (souris, i.v.)[réf. nécessaire] 150 mg kg−1 (souris, s.c.)[réf. nécessaire] 66 mg kg−1 (souris, i.p.)[réf. nécessaire] | |
Données pharmacocinétiques | ||
Métabolisme | hépatique[réf. nécessaire] | |
Demi-vie d’élim. | 30 à 60 jours[réf. nécessaire] | |
Excrétion | ||
Considérations thérapeutiques | ||
Classe thérapeutique | Antipaludéen | |
Voie d’administration | orale | |
Précautions | Toxicité cardiaque Toxicité oculaire[3] neuromyotoxicité[4] Ototoxicité[5] | |
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | ||
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La chloroquine (ou chloroquinine) est un antipaludique de la famille des 4-aminoquinoléines qui a été largement commercialisée sous forme de sels (sulfate ou phosphate). Avec la quinine, dont elle est un substitut synthétique, et l’hydroxychloroquine, une molécule qui lui est proche, elle est le traitement qui a été le plus employé contre le paludisme, en préventif comme en curatif. Elle est aussi très utilisée contre des maladies auto-immunes telles que le lupus et des maladies rhumatoïdes telles que la polyarthrite rhumatoïde. Elle montre in vitro des effets antiviraux, mais qu’on n’arrive pas ou mal à reproduire in vivo.
Ses effets secondaires sont le plus souvent légers et transitoires mais ils peuvent être graves ; et la dose thérapeutique est proche du seuil de toxicité. Le surdosage induit notamment des troubles cardiovasculaires graves et potentiellement mortels[6], ce qui explique que l'auto-traitement qui existait autrefois n'est plus recommandé. Dans le monde, elle est de moins en moins utilisée au profit de l'hydroxychloroquine qui est deux à trois fois moins toxique et mieux tolérée à dose élevée[7],[8].
En 2020, la chloroquine fait partie des médicaments testés contre le coronavirus SARS-CoV-2 lors de la pandémie de Covid-19 avec des risques et résultats longtemps discutés.
Histoire
[modifier | modifier le code]Au XVIIe siècle au Pérou (Amérique du Sud), les colons européens observent que les indigènes extraient un médicament de l'écorce d'un arbre dénommé Cinchona (Cinchona officinalis)[9]. Ils l'utilisent contre les frissons et la fièvre. En 1633, cette phytothérapie est introduite en Europe. Elle y a le même usage, et commence à être utilisée dans les cas de fièvre paludique[10].
La quinine, antipaludique, en est isolée en 1820[11].
L'allemand Bayer (IG Farben) crée une série de substituts à la quinine contre le paludisme, testés sur plusieurs décennies[12]. En 1926, la plasmoquine (pamaquine, 8-aminoquinoléine) est la première sélectionnée (utilisée jusque dans les années 1980, en association avec la rhodoquine (1930) de Fourneau)[13]. En 1932, l'Atabrine (9-aminoacridine) qui semble aussi efficace que la quinine mais jaunît la peau des patients.
En 1934, Hans Andersag d'IG Farben trouve un effet antimalarique à la résochine (diphosphate de chloroquine), mais la molécule est jugée trop toxique par Bayer, qui en transmet[14] toutefois les droits à sa filiale américaine Winthrop-Stearns à la fin des années 1930. En 1936, Andersag crée un dérivé de la résochine, moins toxique, la sontochine (3-méthylchloroquine, appartenant à une nouvelle classe d'antipaludiques, les 4-aminoquinoléines). Les Alliés évaluent les propriétés de milliers de substances, dont la résochine (sous le numéro de code SN-183) qu'ils jugent également trop toxique[15]. En , les Allemands déposent des brevets sur plusieurs aminoquinoléines dont la résochine et la sontochine[réf. nécessaire]. En mars 1941, Bayer accorde à Winthrop les droits sur la résochine — brevet immatriculé aux États-Unis sous le no 2 233 970 — et la sontochine ; Wintroph n'avait apparemment pas produit le résochine avant d'en être requis en .
En 1940, Justus B. Rice de Winthrop avait fait parvenir des échantillons de résochine à Lowell Coggeshall de l'Institut Rockefeller, où John Maier ne la testa pas avant . Winthrop transmit ces résultats au comité officiel en . La découverte d'échantillons et de données venant de Tunisie va « ressusciter » la substance. Au printemps 1944, la sontochine fait l'objet de tests cliniques tandis que l'administration américaine demande à Winthrop de fournir toutes les données qu'elle pourrait posséder sur les substances apparentées à la sontochine, qui reçoit alors le numéro de code SN-6911[16].
En 1942 à Tunis — alors sous domination allemande —, le Dr Philippe Jean Decourt[17], des laboratoires Rhône Poulenc-Specia ayant passé un accord sur le sontochine avec IG Farben en , conduit des essais cliniques sur le sontochine de Bayer. Après l'entrée à Tunis de la 1re Armée britannique le , le Dr Schneider, auquel Decourt avait transmis le résultat de l'étude, propose aux Alliés de la leur communiquer. Le , Schneider est transporté à Alger emportant cinq mille comprimés de sontochine[18].
La sontochine reçoit un nouveau nom de code : SN-6911 (précédemment : SN-183). Réévalué sous le numéro de code SN-7618 en , elle reçoit le nom de chloroquine en . Les Australiens conduisirent des études à Cairns sous la direction de N. Hamilton Fairley.
Cette molécule ne fut pas disponible pour les armées avant la fin de la guerre. Elle entre dans la pratique clinique en 1947 comme antipaludéen[19],[20].
En France, elle est mise sur le marché en 1949 sous le nom commercial de Nivaquine ; aux États-Unis, elle reçoit la même année son autorisation de mise sur le marché (le ), commercialisée par Winthrop sous le nom d'« Aralen ».
Dans les années 1950 au Brésil, Mario Pinotti[21] promeut l'usage prophylactique de la chloroquine en l'adjoignant au sel de table. Cette « méthode Pinotti », utilisant de la chloroquine ou de la pyriméthamine, qui sera utilisée en Amérique du Sud ainsi qu'en Afrique ou en Asie, sera une des causes de l'apparition de résistance des plasmodiums à la chloroquine[15].
Usages
[modifier | modifier le code]- Après 1945, la chloroquine et le DDT devinrent les deux principaux moyens de tentative d'éradication du paludisme puis de lutte contre le paludisme[22]. Contre les infections par les espèces plasmodiales dites « mineures » (Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae) et dans les rares cas d'accès simple à Plasmodium falciparum chloroquino-sensible, elle est utilisée en première intention à la dose de 10 mg kg−1 les deux premiers jours, puis 5 mg kg−1 j−1 le troisième et dernier jour. Depuis les années 1970, la Nivaquine est encouragée en utilisation quotidienne préventive chez les coopérants et militaires français partant dans des régions où existe le paludisme[23],[24],[25],[26]. Ce traitement est aussi préconisé aux voyageurs[27]. Selon les prescriptions, le traitement se termine 4 semaines après le retour[28]. Par la suite, il tend à être remplacé par des anti-paludéens plus puissants.
- La chloroquine ou certains de ses sels ont été utilisés (avec une efficacité limitée) contre les crampes nocturnes, par exemple sous forme de sulfate de quinine ou de phosphonate de chloroquine[29]. La FDA aux États-Unis a émis des restrictions pour cet usage en 2007[30]. Et en France, l'HAS a émis, en 2011, un avis défavorable pour cet usage[31].
- Les biochimistes utilisent la chloroquine pour — in vitro — inhiber la dégradation lysosomale de produits protéiques[32].
Toxicité, effets adverses et secondaires
[modifier | modifier le code]Longtemps ce médicament n'a pas été mis sur le marché car jugé trop toxique par l'industrie pharmaceutique. Sa toxicité aiguë et chronique est citée par des études médicales dès les années 1940[33]. Ses effets nocifs, multi-organe si ce n'est systémiques, ainsi que ceux de ses dérivés et spécialités commerciales ont été peu à peu précisés, dès les années 1950. Ils concernent notamment les usages autres qu'antipaludéens, souvent chroniques, et où les doses sont plus élevées (ex. : comme anti-inflammatoire, antiviral ou pour traiter le lupus érythémateux)[34]. Ces traitements induisent un cumul de doses dépassant celui des thérapies antipaludiques[35].
Le seuil de toxicité de la chloroquine est de 20 mg/kg et la dose mortelle de 30 mg/kg (pour une dose efficace à 10 mg/kg). L'élimination par l'organisme est lente (10 % en 48H, 30 % en 7 jours, 50 % en 20 à 60 jours)[36].
Les effets toxiques incluent des réactions neuromusculaires, auditives, gastro-intestinales, cérébrales, cutanées, oculaires, sanguines et cardiovasculaires. Leurs mécanismes sont encore mal compris ; ils pourraient notamment être induits par des métabolites oxydants, induisant des espèces réactives de l'oxygène[37]. Dans le modèle animal, l'hydroxychloroquine (HCQ) est deux à trois fois moins toxique que sa molécule-mère (la chloroquine) tout en ayant des propriétés pharmacologiques proches[38],[39],[40]. C'est aussi un des métabolites de la chloroquine[41].
Effets toxicologiques
[modifier | modifier le code]Effets toxicologiques | Descriptions des effets de la chloroquine (ou de ses dérivés) |
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Mort par empoisonnement | Tous les antipaludiques sont toxiques, mais la quinine et la chloroquinine sont la première cause (et la plus grave) d'empoisonnement parmi eux ;
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Cardiotoxicité | Les effets cardiovasculaires sont relativement « fréquents et potentiellement graves » ;
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Neurotoxicité | La chloroquine peut affecter le système cérébrospinal[48] ;
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Néphrotoxicité | La chloroquine affecte la morphologie et la fonction des cellules du rein, directement et indirectement via des lésions cardiaques histopathologiques et ultrastructurales, en ralentissant le débit de filtration glomérulaire[53].
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Hépatotoxicité | Le foie accumule la chloroquine ;
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Toxicité oculaire rétinopathie… | La chloroquine, tout comme l'hydroxychloroquine, se lie dans l'œil à la mélanine dans l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) qu'elles pénètrent facilement.
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Toxicité sanguine | Elle explique en partie la toxicité générale du médicament ;
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Toxicité cellulaire | La chloroquine se répartit dans tout le corps mais cible certaines cellules (de l'œil) ou est concentrée par le foie ou le rein chargés de détoxiquer l'organisme.
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Allergies (et autres effets cutanés) | La quinine (même à faible dose, telle utilisée pour son goût amer dans les eaux dites toniques) générait parfois des allergies[31].
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Troubles digestifs | Tout le système digestif peut être affecté avec : Nausées, vomissements, diarrhées, crampes abdominales[5]. |
Durant la Grossesse | Selon l’OMS, en Afrique au début des années 2000 plus de 30 millions de femmes sont enceinte par an en zone d’endémie du paludisme en Afrique[74], et jusqu’à 10 000 mourront des effets d’un paludisme survenu lors de la grossesse, ainsi que 200 000 nouveau-nés[75] (la grossesse exacerbe les effets du paludisme et en termes de bénéfices/risques, la chloroquine et le proguanil étaient dans les années 1990 considérées comme « sans risque »)[76] mais d'autres médicaments semblent plus sûrs et efficaces : ainsi une étude de deux ans (2006-2008) a conclu que chez la femme enceinte, la chloroquine (CQ) est moins efficace et plus à risque pour la mère et le bébé que l'association sulfadoxine–pyriméthamine. Sur 519 femmes enceintes vivant en zone où le paludisme est endémique, répartie en deux groupes sociodémographiquement comparables (285 recevant de la Chloroquine et 256 de la sulfadoxine–pyriméthamine), le groupe traité par chloroquine a montré une fréquence plus élevée de parasitémies périphérique, de crises paludiques graves, d'anémie, d’infestation placentaire, de nouveau-nés à faible poids à la naissance et de morts in utero[77],[78]. Selon le Centre de référence sur les agents tératogènes les données concernant la choroquine et l'hydroxichloroquine sont rassurantes[79]. L'O.M.S dans sa fiche modèle d’information sur le traitement du paludisme par la chloroquine remarque que rien ne donne à penser que la chloroquine soit nocive pendant la grossesse, aux doses prophylactiques. Etant donné la sensibilité de la femme enceinte au paludisme à falciparum, ce médicament doit être utilisé à titre curatif ou préventif aux doses recommandées chaque fois que le paludisme est essentiellement du type chloroquino-sensible[80]. |
Reprotoxicité | En 2006, bien que ce médicament soit utilisé depuis des décennies par des millions de gens, aucune données n'étaient publiées sur les effets de l'hydroxychloroquine sur la fertilité masculine[81] ;
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Dégradation de l'immunité adaptative | La chloroquine diminue l'efficacité de certains vaccins. Ceci fait évoquer un possible effet — plus général — de déplétion de la réponse immunitaire[5] ;
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Ototoxicité | Le risque de troubles de l'audition augmente sous chloroquine ; allant d'acouphènes à la surdité[5]. |
Remarques d'intérêt toxicologique
[modifier | modifier le code]- On considère généralement que les risques induits par la chloroquine et plus encore par l'hydroxychloroquine sont acceptables et faibles si la dose thérapeutique recommandée est respectée[90],[91] ; les accidents sont souvent dus à un surdosage accidentel ou volontaire (suicide). Chez l'adulte, 1 à 1,5 g (20 mg/kg) suffisent à induire une toxicité et 5 g sont potentiellement mortels[92]. Pour l'hydroxychloroquine, moins toxique, Shishtawy et al. en 2014 recommandaient de ne pas dépasser « 6,5 mg/kg de poids corporel (soit 200–400 mg/j) »[40]. Et Vaziri notait vingt ans plus tôt (en 1994) que des formulations à microencapsulation, à « libération contrôlée et au goût masqué » réduiraient ou vireraient beaucoup de ces effets toxiques[93].
- L'hydroxychloroquine (HCQ) en tant que médicament ou métabolite de la chloroquine a une demi-vie assez longue dans l'organisme humain (environ un mois) et il lui faut six mois environ pour être entièrement éliminée du corps, faisant que certains effets secondaires perdurent plusieurs semaines ou mois après l'arrêt du traitement[41].
- La chloroquine (ou l'HCQ) n'est pas arrêtée par la barrière placentaire[41].
- La chloroquine et nombre de ses dérivés peuvent interférer négativement avec d'autres médicaments, vaccins ou avec la prise de certaines drogues ; ce sujet est abordé plus bas.
Écotoxicologie
[modifier | modifier le code]Ce médicament et ses métabolites sont retrouvés dans les fèces et les urines, et donc dans les égouts et stations d'épuration[94].
Résistances au médicament ; associations avec d'autres antipaludéens
[modifier | modifier le code]Dès 1960 apparaissent, en Amérique du Sud et en Asie du Sud-Est, de premières chloroquinorésistances. Depuis, des cartes zonales sont régulièrement mises à jour : en zone I, il n'y a pas de chloroquinorésistance ; en zone II, il y a présence de chloroquinorésistance ; et en zone III, il y a une multirésistance.
En zones II et III, de nouveaux médicaments comme la méfloquine (Lariam) et l'atovaquone-proguanil (Malarone) sont prescrits.
Mais en zones I et II, la chloroquine reste préventivement indiquée, seule dans les pays du groupe I et associée au proguanil (Paludrine) dans les pays du groupe II, à raison de 100 mg/j (adulte) ou 1,7 mg kg−1 j−1 (enfant). En usage curatif, pour les accès palustres à Plasmodium falciparum, on lui préfère l'association atovaquone-proguanil ou la quinine[réf. nécessaire].
Certains sels de quinine (sulfate, phosphate) ou dérivés sont utilisés contre le paludisme chloroquinorésistant.
Interactions avec d'autres médicaments
[modifier | modifier le code]La chloroquine interagit avec beaucoup d'autres médicaments, parmi lesquels :
- ampicilline (dont les niveaux peuvent être réduits par la chloroquine)[95] ;
- antiacides (ils peuvent diminuer l'absorption de la chloroquine)[95] ;
- cimétidine (elle peut inhiber le métabolisme de la chloroquine, avec comme conséquence une bioaccumulation de chloroquine dans le corps, avec le risque d'atteindre le seuil de toxicité)[95] ;
- ciclosporine (la chloroquine peut en accroître le taux)[96] ;
- kaolin et argiles (ils peuvent réduire l'absorption intestinale de la chloroquine)[95] ;
- méfloquine (accroît le risque de convulsions)[95].
Recherches
[modifier | modifier le code]Essais d'utilisation comme antiviral
[modifier | modifier le code]Depuis la fin des années 1960, la chloroquine — testée pure, sous forme de sels ou d'hydroxychloroquine — a souvent eu in vitro des effets prometteurs pour la lutte contre des maladies virales aiguës.
Mais in vivo, ces effets ne se confirment pas ou semblent modestes chez l’homme.
Virus testé | Résultats publiés |
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VIH/SIDA | Des tests, des expérimentations animales et des études cliniques ont concerné les effets de la chloroquine sur ce virus, dans les années 1990. Ils étaient non-concluants ; la chloroquine n'a pas diminué l'activation immunitaire ni l'infection par le VIH-1[97] ; la chloroquine s'est même montrée in vitro capable de considérablement aggraver l'infection des astrocytes et d'autres cellules non-CD4 par le VIH-1. Il n'y a eu aucune suite thérapeutique[97]. |
Virus grippal | Malgré des espoirs apportés par des tests in vitro, le médicament se montre en 2007 sans effet chez le furet expérimentalement infecté par le virus de l'influenza[98]. En 2011, il n'a pas empêché l'infection lors d'un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo[99] ; il s'est ensuite (2013) montré efficace contre le virus H5N1 de la grippe aviaire, mais uniquement dans le modèle animal[100]. |
Chikungunya (alphavirus) | En 2003, des modèles précliniques évaluent la chloroquine comme médicament anti-Chikungunya[101] ; in vitro, elle a des effets prometteurs[102],[103], mais au contraire, in vivo chez plusieurs espèces animales testée en laboratoire, elle augmente la réplication des alphavirus[104],[105],[106]. Dans un modèle primitif non-humain d'infection à CHIKV, non seulement la chloroquine a favorisé le virus, mais elle a aussi exacerbé la fièvre aiguë et retardé la réponse immunitaire cellulaire, conduisant à une clairance virale incomplète[105]. Durant l'épidémie de chikungunya à La Réunion (2006), un essai clinique (chloroquine par voie orale) n’a pas amélioré l'évolution de la maladie aiguë[107] et un bilan au 300e jour après la maladie a révélé des séquelles articulaires (arthralgies chroniques) plus fréquentes chez les malades traités à la chloroquine que dans le groupe-témoin[105]. |
Virus de l'hépatite C | En 2016, chez des patients en situation d'infection chronique, la chloroquine a amélioré les effets précoces d'un traitement par interféron pégylé associé à la ribavirine[108]. Dans un essai-pilote (de petite taille), des malades ne répondant pas à d'autres traitements ont vu leur charge virale réduite par la chloroquine, mais transitoirement[109]. Ceci n'a pas suffi à faire inscrire ce médicament dans les protocoles thérapeutiques normalisés concernant l'hépatite C[110]. |
Dengue | Au Vietnam, un essai contrôlé randomisé conclut en 2010 à une absence d'effet sur les patients infectés[111]. |
Virus Zika | En 2017, sa multiplication est inhibée par la chloroquine, mais toujours in vitro[112]. |
Entérovirus | En 2018, un essai sur le virus EV-A71 montre une inhibition, mais in vitro[113]. |
Virus Ebola | Des essais publiés en 2015 montrent que la chloroquine est active in vitro, mais sans effet chez la souris infectée[114],[115]. |
Coronavirus | – En 2004, en Belgique, on observe que la chloroquine freine la réplication du virus SARS-CoV (responsable du SRAS), in vitro (en culture de cellules). – En 2005, dans les universités de l'Utah et de Hong Kong, on étudie les effets de dérivés de la chloroquine, mais cette fois chez des souris infectées par le SARS-CoV. Seul un effet anti-inflammatoire est constaté ; les auteurs recommandent néanmoins d'utiliser la chloroquine combinée à des antiviraux empêchant une réplication du virus)[116] ; – En 2009, chez la souris, la chloroquine freine le développement du coronavirus humain OC43[117] ; l'équipe belge fait aussi savoir que l'ajout de chloroquine au lait maternel de souris empêche la maladie de se déclarer chez le souriceau[116]. En 2020, la chloroquine est également testée contre le virus SARS-CoV-2, responsable de la maladie Covid-19 (voir ci-dessous). |
Contre la Covid-19 ?
[modifier | modifier le code]En 2020, la pandémie de maladie à coronavirus 2019 a relancé l’intérêt pour la chloroquine (sous forme de phosphate de chloroquine notamment), entre autres molécules, en tant qu'antiviral potentiel[118],[119],[120]. La mesure de l'efficacité de la chloroquine contre le virus SARS-CoV-2 est cependant encore discutée[121],[122]. En effet, la molécule semble efficace — in vitro — contre divers virus, dont le SARS-CoV-2 ; mais, comme le montre le tableau ci-dessus, depuis un demi-siècle et pour une dizaine de virus zoonotiques et susceptibles de devenir pandémiques testés, l'efficacité in vitro disparaît in vivo chez l'animal ou l'Homme.
Fin , à la suite d'un essai clinique multicentrique (une centaine de malades répartis dans une dizaine d'hôpitaux chinois) portant sur la chloroquine et deux autres candidats-médicaments (remdésivir et Lopinavir/Ritonavir), trois pharmacologues chinois de Qingdao[b] concluent dans la revue BioScience Trends à « d'assez bons effets inhibiteurs » sur le SARS-CoV-2, avec pour le phosphate de chloroquine, une « efficacité apparente et une innocuité acceptable » contre la pneumonie associée au Covid-19[120],[123]. Selon eux, le phosphate de chloroquine a permis — par rapport à un groupe-témoin — des pneumonies moins exacerbées, une imagerie pulmonaire améliorée, et des guérisons plus rapides « avec des effets secondaires acceptables »[124]. Ils recommandent d'inclure cette molécule dans les prochaines lignes directrices chinoises pour la prévention, le diagnostic et le traitement de la maladie[120].
Les trois auteurs n'avaient alors cependant pas publié leurs indicateurs de résultats, ni les protocoles cliniques des hôpitaux impliqués, ni les modèles de groupes de contrôle (y avait-il un ou plusieurs antiviraux associés, ou d'autres sels de chloroquine (sulfate par exemple) et/ou de l'hydroxychloroquine, un placebo, etc. ; ce bénéfice dépendait-il de la classe d'âge, de la présentation clinique, du stade de la maladie ou de la présence/absence de co-infections, etc. ?).
En , selon des experts virologues et pharmacologues de Wuhan (dans Cell Research), la chloroquine et le remdésivir sont — in vitro (en culture de cellule) — individuellement « très efficaces » pour inhiber la réplication du coronavirus (alors que cinq autres médicaments testés ne l'ont pas été)[125],[116]. La chloroquinine a inhibé le développement du SARS-CoV-2 in vitro, mais sur une culture cellulaire de cellules Vero (une lignée de cellules cancéreuses, qui ne sont pas semblables aux cellules cibles du virus dans l’organisme)[126]. La chloroquine élèverait le pH des lysosomes des cellules ciblées par le virus, ce qui interfèrerait avec les tentatives du virus d’acidifier ces lysosomes ; or cette acidification semble nécessaire à la formation des autophagosomes (que les cellules utilisent pour se suicider ou s'auto-digérer en cas de stress cellulaire grave ; mécanisme que le virus utilise pour entrer et sortir de la cellule qu’il infecte)[116]. Mi-mars, ceci avait déjà motivé 16 essais cliniques en Chine[127],[110].
Le , des autorités scientifiques et sanitaires du Guandong[c] ont déclaré que la chloroquine « améliore le taux de réussite du traitement et raccourcit la durée de l'hospitalisation » ; elles la recommandent pour les cas légers, modérés ou graves de Covid-19 avec pneumonie[128],[129].
Mais mi-, l'essai clinique chinois n'a pas livré ses données, empêchant un examen par les pairs de ses résultats et une évaluation indépendante des avantages/inconvénients du traitement[130],[131].
À ce moment en France, des virologues, spécialistes des virus émergents à l'IRD/Inserm[132] tels que Franck Touret et Xavier de Lamballerie, exhortent leurs collègues chinois à publier dès que possible (après relecture par des pairs) ces résultats avec le plus de précision possible pour, le cas échéant, pouvoir améliorer les protocoles de soins. Ils invitent aussi à analyser ces résultats en tenant compte de l'« effet potentiellement néfaste du médicament observé lors de précédentes tentatives de traitement de maladies virales aiguës »[110].
Le , Donald Trump annonce qu'il a « approuvé » le recours à la chloroquine qui a d'après lui « montré des résultats préliminaires très encourageants » pour lutter contre la Covid-19[133] ; il est immédiatement contredit par la Food and Drug Administration, qui promet néanmoins de lancer « un essai clinique étendu »[134],[135]. Le , un habitant de l'Arizona décède après avoir ingéré du phosphate de chloroquine ainsi que sa femme (en état critique). Ils avaient absorbé une trop forte dose de ce produit, utilisé pour nettoyer les aquariums, après avoir entendu le président américain vanter les vertus de la chloroquine[136],[137]. Le Nigeria déplore plusieurs cas d'intoxication à la chloroquine à la suite d'une médication non encadrée[138]. Le , le ministère de la Santé, le Collège des médecins et l’Ordre des pharmaciens du Québec déplorent l’émission d’ordonnances de chloroquine ou d’hydroxychloroquine contre la Covid-19 et les jugent inappropriées et non indiquées, à la lumière de l’état de la situation au Québec et des données scientifiques actuellement disponibles[139],[140].
Fin mars, alors que la COVID-19 commence à augmenter de manière inquiétant à Manaus et alors qu' in vitro, la chloroquine et l'hydroxycholoroquine, ainsi que quelques petites études cliniques non randomisées étaient porteuses d'espoir, une équipe médicale brésilienne pilotée par Marcus Lacerda (de la Fondation de médecine tropicale Heitor Vieira Dourado, basée à Manaus) choisit de tester la chloroquine sur les patients (car ce médicament était déjà largement disponible contre le paludisme dans ce pays). Lacerda et son équipe débutent l'essai (approuvé par un comité d'éthique) qui prévoyait de recruter 440 patients dont 50 % recevront 600 milligrammes (mg) de chloroquine deux fois par jour durant 10 jours (12 gr au total), le reste recevant 900 mg le premier jour et 450 mg les 4 jours suivants (total : 2,7 gr.)[141].
En , au Brésil (où Jair Bolsonaro, tout comme son homologue Donald Trump aux États-Unis, a publiquement fortement soutenu ce médicament), les premiers résultats montrent que la chloroquine peut à ces doses augmenter la mortalité des malades de la Covid-19.
Mi-, une étude de l'usage de la chloroquine contre la Covid-19 au Brésil sur 81 patients est arrêtée à cause de problèmes d'arythmie cardiaque[142].
En avril, dans le journal médical The Lancet, les auteurs d'une étude rétrospective, rétractée par la suite, concluent de leurs premiers résultats basée sur 96 000 malades de la Covid-19 dans 671 hôpitaux, ayant reçu de la chloroquine ou de l'hydroxycloroquine), suggère l'inefficacité du médicament chez les personnes hospitalisées et un risque significativement accru de décès[143]. Certains ont été traités par de la chloroquine ou de l'hydroxycloroquine avec ou sans antibiotique tel que l'azithromycine, entre le et le [143]. Cependant, cette étude crée la polémique, de nombreux scientifiques pointant des erreurs et une méthodologie discutable (on lui reproche notamment de ne pas avoir traité des patients aux tout premiers stades)[144].
Mi-juin, les résultats d'autres grands essais se sont aussi montrés décevants tant pour la chloroquine que pour l'hydroxychloroquine, qui n'apparaissent plus comme médicaments miracles contre la COVID-19[141]. Au Brésil, une campagne de dénigrement sur les réseaux sociaux et des articles diffamatoires ont accusé les chercheurs d'avoir sciemment empoisonné des patients via des taux de chloroquine trop élevés, lors d'essais conçus avant que les dangers de surdoses ne soient relevés par d'autres études. Ces chercheurs ont reçu des menaces de mort ; et le Gouvernement Bolsonaro a lancé une enquête judiciaire sur leur travail[141]..
Ailleurs dans le monde, au moment de cette campagne, l'hydroxychloroquine est délivrée en dose moindre, mais des chercheurs d'autres pays expliquent qu'au Brésil, « Lacerda et ses collègues ont pris un risque calculé à un moment où la dose optimale de SARS-CoV-2, le virus qui cause COVID-19, était encore en discussion. «Il est plus clair maintenant (mi-juin) on n'aurait pas opté pour cette dose», explique Nicholas White, chercheur vétéran sur le paludisme à l’Université Mahidol de Bangkok, qui a aidé à concevoir l’essai Recovery au Royaume-Uni, qui comprenait un bras hydroxychloroquine. "Mais à cette époque, je pense que c'était un choix légitime." ». L'équipe indépendante chargée de la sécurité de l'essai en voyant le nombre de décès rapidement croître dans le groupe recevant la doses la plus élevée a demandé et obtenu l'arrêt de l'essai Sur 81 patients alors recrutés, sept étaient mort dans ce groupe, et quatre dans le groupe à faible dose)[141]. Au moment de la publication des résultats, ces chiffres étaient passés respectivement à 16 et à six. Le 11 avril ces résultats étaient pré-publiés et rapportés par des médias internationaux New York Times notamment) avant publication dans JAMA Network Open. En Juin, la revue Science fait remarquer que le 14 avril, Michael James Coudrey, PDG d'une société américaine de marketing dont le site Web dit qu'il offre des services de «médias sociaux et de« guerre de l'information numérique » aux candidats politiques», a tweeté des accusations selon lesquelles les chercheurs avaient surdosé de leurs patients et les avaient utilisés comme « cobayes "Dans une étude menée" de manière tellement irresponsable que je ne peux même pas y croire. " Trois jours plus tard, Eduardo Bolsonaro, le fils du président brésilien, a tweeté un message similaire, incluant un article qualifiant les chercheurs de « militants médicaux de gauche » et considérant que cette étude est une tentative de « dénigrer le médicament que le gouvernement Bolsonaro a approuvé comme efficace pour traiter le COVID-19 »[141]. Peu après les chercheurs et leurs familles commencent à recevoir des menaces de mort[141].[pertinence contestée]
Usage contre les cancers
[modifier | modifier le code]En 2006, Savarino et ses collègues montrent que la chloroquine a des propriétés de radiosensibilisant et de chimiosensibilisant, qui pourraient être mises à profit pour améliorer le taux de survie lors du traitement d'un cancer, glioblastome (par radiothérapie et chimiothérapie) chez l’homme. En combinaison d'autres anticancéreux, des études préliminaires ont montré une utilisation prometteuse de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine. La chloroquine est principalement utilisée comme inhibiteur de l'autophagie, c'est-à-dire le blocage de processus comme la dégradation intracellulaire des organites[145],[146],[147],[148].
Cinétique et temps de résidence dans l'organisme
[modifier | modifier le code]La pharmacocinétique de la chloroquine varie selon l'état physiopathologique du patient, mais aussi selon son origine ethnique.
Chez l'homme, la chloroquine passe très facilement la barrière intestinale (et placentaire)[149].
Elle se distribue ensuite rapidement dans tout le corps, mais pas de manière homogène (elle cible par exemple l'œil).
Volume de distribution : il est de 200 à 800 L/kg s'il est calculé à partir des concentrations plasmatiques, mais de 200 L/kg quand il est calculé à partir du sang complet (les concentrations sont alors cinq à dix fois plus élevées)[149].
Métabolisation : la moitié environ de la chloroquine ingérée va se lier aux protéines plasmatiques, pour ensuite être rapidement désalkylée via les enzymes du cytochrome P450 (CYP) qui la transforme principalement en deux métabolites pharmacologiquement actifs[149] :
- La déséthylchloroquine (pour 40 % environ de la chloroquine initiale) ;
- La bisdéséthylchloroquine (pour 10 % environ).
Élimination : la chloroquine, ses résidus et métabolites sont très lentement éliminés de l’organisme, pour moitié dans les excréments via le foie, et pour l’autre moitié par l’urine via les reins[40],[149].
Leurs demi-vies d'élimination dans le sang sont de 20 à 60 jours ; la molécule-mère et ses métabolites seront encore présentes des mois plus tard dans l'urine après une seule dose[149].
Stéréosélectivité ?
[modifier | modifier le code]In vitro, aucune différence d'efficacité pharmacologique n'apparait entre les énantiomères de la chloroquine. Cependant in vivo (chez le rat), la chloroquine S(+) se montre efficace à dose plus faible que la chloroquine R(-)[149].
La chloroquine se liant aux protéines plasmatiques est stéréosélective, favorisant la S(+)-chloroquine (67 % contre 35 % pour l'énantiomère R). Par conséquent, les concentrations plasmatiques non liées sont plus élevées pour la R(-)-chloroquine[149].
En administrant expérimentalement un seul des deux énantiomères, on a montré que la chloroquine R(-) se concentre mieux et plus densément dans le sang. L'autre énantiomère (chloroquine S(+)) a une moindre durée de vie corporelle (clairance plus rapide). De même le taux sanguin de la forme déséthylchloroquine S(+) est toujours plus élevé que celui de la forme R(-) de la déséthylchloroquine. Il existerait donc un métabolisme différent pour chaque énantiomère[149].
Métabolisation
[modifier | modifier le code]De premières données (observations diverses, études in vitro limitées et expériences cliniques préliminaires) invitent à penser que le CYP3A et le CYP2D6 sont les deux principales isoformes affectées ou impliquées dans le métabolisme de la chloroquine[149].
Divers
[modifier | modifier le code]La chloroquine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[150].
Elle semble interagir avec les mécanismes de régulation cellulaire du fer[151].
Notes et références
[modifier | modifier le code]Notes
[modifier | modifier le code]- Selon Stokkermans (2019), ces dépôts cornéens proviennent de la liaison de la chloroquine aux lipides cellulaires et de son dépôt progressif dans l'épithélium basal de la cornée.
- Ces trois chercheurs sont Jianjun Gao (pharmacologue à l’université de Qingdao) ; Zhenxue Tian et Xu Yang, tous deux hospitaliers à l’hôpital de Qingdao.
- Département provincial des sciences et de la technologie du Guangdong, et de la Commission provinciale de la santé du Guangdong.
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Voir aussi
[modifier | modifier le code]Articles connexes
[modifier | modifier le code]Liens externes
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- Ressources relatives à la santé :
- Notice dans un dictionnaire ou une encyclopédie généraliste :
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- Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Chloroquine
- Spectre UV, visible et spectre de masse sur NIST
- Lire en ligne, sur history.amedd.army.mil