Proopiomelanokortyna – Wikipedia, wolna encyklopedia

Proopiomelanokortyna (POMC) – polipeptyd prekursorowy, który ulega obróbce potranslacyjnej specyficznie dla określonej tkanki, dając w efekcie aktywne biologicznie hormony peptydowe^[1]. Produkty POMC odgrywają rolę w tak różnorodnych zjawiskach jak otyłość, depresja, pigmentacja skóry, rozwój nadnerczy oraz w regulacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.

Zidentyfikowano go u większości grup kręgowców. mRNA genu POMC znaleziono w przednim jak i środkowym płacie przysadki, w różnych częściach mózgu takich jak podwzgórze (głównie jądro łukowate (ARC – arcuate nucleus)), ciało migdałowate, kora oraz w jądrach i najądrzach, jajnikach, łożysku i wielu komórkach nowotworowych^[2][3][4][5].

Neurony POMC zaangażowane są w redukcję masy ciała i pobierania pokarmu, głównie poprzez wydzielanie produktu – alfa-melanokortyny, wiążącego się z receptorem melanokortyny 3 (MC3-R) i receptorem melanokortyny 4 (MC4-R)^[6]. Oba te receptory znajdują się w m.in. podwzgórzu. Myszy z nokautem receptora MC4 są otyłe. Generalnie mutacje tego receptora wywołują otyłość również u ludzi^[7]. Neurony POMC w jądrze łukowatym równolegle wydzielają peptyd CART (cocaine and amphetamine related transcript), będący dość silnym inhibitorem pobierania pokarmu^[8][9]. Podwzgórzowe neurony POMC i AGRP odpowiadają na sygnały o utracie i wzroście statusu energetycznego organizmu^[10][11]. Pozbawienie lub ograniczenie pokarmu, które daje w efekcie negatywny wpływ na równowagę energetyczną, stymuluje apetyt w celu odzyskania strat poprzez zmniejszenie poziomu ekspresji POMC oraz zwiększenie mRNA AGRP w jądrze łukowatym^[12]. Odpowiedź na przejadanie się u zdrowych organizmów polega na zwiększeniu ekspresji POMC w podwzgórzu^[13].

U ssaków do peptydów POMC należy:

• adrenokortykotropina (ACTH),
• melanotropiny (α, β, γ),
• CLIP (peptyd kortykotropinopodobny pośredniego płata przysadki),
• lipotropina (β i γ-LPH),
• beta-endorfina (βEND)^[14],
• sekwencje N-końcowe o działaniu mitogennym^[15].

Gen POMC zlokalizowano w chromosomie 2 człowieka, na ramieniu krótkim tego chromosomu, w regionie 2, jako prążek 3 i subprążek 3 (2p23.3)^[16][17]. Organizację genu i regionu regulatorowego 5’ zidentyfikowano w 1982 roku^[18][19], a pełną sekwencję w 1983 roku (w tym samym roku po raz pierwszy sklonowano ten gen^[20]). Gen zawiera 3 egzony rozdzielone dwoma dużymi intronami i liczy 7665 pz.

• Egzon 1 zawiera 83 lub 87 pz^[21], nie ulega translacji i stanowi sekwencję, której zadaniem jest przyłączenie się do rybosomów, co ową translację zapoczątkowuje.
• Egzon 2 zawiera 152 pz i odpowiada sekwencji inicjującej w części 5’ mRNA nie ulegającego translacji. Ponadto koduje N-końcową 26-aminokwasową (inne źródła podają 43 lub 44 reszt)^[22] sekwencję sygnałową niezbędną do transportu przez szorstką siateczkę endoplazmatyczną oraz część aminokwasów stanowiących region N-końcowy (NT – N-terminal).
• Egzon 3 zawiera 833 pz i koduje większość mRNA ulegającego translacji, czyli hormony, endorfiny, dalszy ciąg N-końcowego regionu (N-terminal), peptyd łączący (JP – joining peptide) – oraz region 3’ nie ulegający translacji.

U bezszczękowców, jednych z najstarszych kręgowców, peptydy POMC kodowane są przez dwa odrębne geny:

• POM – proopiomelanotropinę
• POC – proopiokortynę^[23]

POM koduje peptydy odpowiadające αMSH, βMSH i βEND, natomiast POC – ACTH i inną βEND.

Kortykoliberyna (CRH, corticotropin releasing hormone), jest pierwszym aktywatorem transkrypcji POMC^{[24][25][26][27][28]}. Produkowana jest głównie przez jądro przykomorowe PVN (paraventricularic nucleus) podwzgórza i wydzielana z zakończeń neuronów tego jądra do przedniego płata przysadki, gdzie stymuluje neurony kortykotropowe. CRH w stężeniach powyżej 1 nM skutecznie zwiększa aktywność promotora 5’ POMC. Znaczne zwiększenie poziomu mRNA genu zaobserwowano około 1 godziny po podaniu CRH, a maksymalny efekt po 3-5 godzinach^[29]. W płacie przednim przysadki ekspresja genu POMC jest stymulowana również przez wazopresynę, a hamowana głównie przez glikokortykoidy.

Ponieważ peptydy produkowane w komórkach kortykotropowych są wycinane z tego samego prekursora, wydzielane są w ekwimolarnych ilościach podczas egzocytozy. Poziom ich we krwi nie jest jednakowy, z powodu różnych czasów półtrwania.

N-terminal, ACTH, βLPH i częściowo γ-MSH (częściowo, ponieważ pierwotnie jest ona fragmentem peptydu N-końcowego POMC) są pierwszymi funkcjonalnymi hormonami proopiomelanokortyny powstałymi po bezpośrednim jej cięciu.

• Z N-terminal powstaje g-MSH,
• ACTH jest prekursorem dla kolejnych hormonów: αMSH (13 aminokwasowy odcinek ACTH licząc od końca aminowego) oraz CLIP (peptyd kortykotropinopodobny pośredniego płata przysadki lub inaczej ACTH 18-39),
• beta-lipotropina jest z kolei prekursorem dla β-endorfiny, będącej 31-aminokwasowym C-końcowym odcinkiem tego podprekursora oraz βMSH.^[30]
• βEND zaś pod wpływem specyficznych enzymów jest cięta do krótszych form o mniejszej aktywności opioidowej oraz przekształcana do form α-N-acetylowanych pozbawionych właściwości opioidowych

Fragmenty β-endorfiny: γ-endorfinę (βEND 1-17) oraz α-endorfinę (βEND 1-16) zidentyfikowano początkowo jako peptydy opioidowe, w ekstrakcie pochodzenia przysadkowo-podwzgórzowego^{[31][32][33][34]}.

Prekursor POMC w różnych miejscach przysadki jest wykorzystywany inaczej; głównymi produktami przedniej części przysadki są ACTH oraz β-LPH, natomiast w części środkowej przysadki produkowane są w większości melanotropiny oraz β-endorfina. POMC, zanim stanie się aktywnym białkiem, musi przejść szereg cięć proteolitycznych i modyfikacji. W procesach tych uczestniczą endoproteazy:

• PC1 (znana również jako PC3),
• PC2 (subtilizynopodobne proteazy należące do rodziny proteaz serynowych – konwertaz prohormonów PC (prohormone convertase)),
• proteaza cysteinowa PTP (prohormone thiol protease) (w niewielkim stopniu),
• proteaza asparaginianowa (znana także jako enzym konwertujący proopiomelanokortynę – PCE (oroopiomelanocortin converting enzyme) odkryty w pęcherzykach wydzielniczych)^[35],
• konwertaza PACE4 (paired basic amino-acid-cleaving enzyme-4).

POMC po dotarciu do szorstkiego ER przechodzi szlakiem wydzielniczym przez aparat Golgiego i ostatecznie dociera do pęcherzyków wydzielniczych, gdzie gromadzą się produkty końcowe obróbki potranslacyjnej przed ich wydzieleniem na drodze egzocytozy^[36]. Zarówno podczas tej drogi, jak i w pęcherzykach, POMC podlega endoproteolitycznym cięciom i modyfikacjom chemicznym.

POMC zawiera osiem par i jeden zestaw czterech zasadowych aminokwasów, które są potencjalnymi miejscami cięcia enzymów.

• W komórkach kortykotropowych przedniego płata przysadki obecny jest tylko enzym PC1, tylko cztery z tych miejsc są używane, a pośród nich wszystkie są typu Lys-Arg. W tym przypadku powstaje 6 peptydów: NT, JP (Joining peptide), ACTH (główny produkt), βLPH oraz niewielka ilość g-LPH i βEND, podczas gdy ostatnie miejsce cięcia jest tylko częściowo używane.
• W komórkach melanotropowych płata pośredniego przysadki gryzoni i w łożysku ludzkim używane są wszystkie miejsca cięć, obecne są obie konwertazy PC1 i PC2^[37][38], powstają więc także mniejsze peptydy:
  • z peptudu N-końcowego powstaje gamma-melanotropina,
  • z ACTH – alfa-melanotropina i CLIP (lub ACTH 18-39),
  • z beta-lipotropiny – beta-melanotropina,
  • z beta-endorfiny 1-31 – beta-endorfina 1-27^[39][40]
• W warunkach in vitro konwertaza PACE4, występująca w podwzgórzu, tnie POMC. Wtedy prekursor o masie 32 kDa cięty jest przez PC1 do proACTH (22kDa) i βLPH. ProACTH następnie cięte jest również przez PC1 na N-POC, peptyd łączący (joining peptide-JP) i ACTH (4-5kDa)^[41].

Aktywność samej PC1 oraz w połączeniu z ubikwistycznią konwertazą prohormonów – furyną, odpowiada za powstawanie ACTH, βEND i βMSH w skórze^[42].

Wśród enzymów biorących udział w procesie potranslacyjnen obróbki znajduje się również:

• karboksypeptydaza E (CPE),
• peptydylowa monooksygenaza α-amidująca (PAM),
• N-acetylotransferaza,

Katalizują one utworzenie dojrzałej αMSH z ACTH 1-17. W tym przekształceniu aminokwasy zasadowe na końcu węglowym ulegają odcięciu z ACTH 1-17 przy pomocy CPE. Następnie peptyd jest amidowany przez PAM dając deacetylowaną αMSH (DA-α-MSH), która później przekształcana jest do αMSH przez N-acetylotransferazę.

CPE prawdopodobnie odgrywa rolę w kierowaniu prohormonów do pęcherzyków wydzielniczych^[36]. PAM natomiast jest dwufunkcyjną cząsteczka transbłonową wchodzącą w interakcję z elementami cytoszkieletu aktynowego, wpływa na proces kierowania pęcherzyków wydzielniczych na powierzchnię komórki^[43].

Istnieje pięć rodzajów receptorów melanokortyn: MC1, MC2, MC3, MC4, MC5. Są one związane z białkiem G(s) i cyklazą adenylanową.

Transdukcja sygnału melanokortyn wiąże się między innymi z wpływem wapnia z zewnątrz komórki, aktywowanym trifosforanem inozytolu^[44] oraz aktywacją MAP-kinazy^[45] kinazy Janus^[46] i szlaków PKC^[47].

• Receptor melanokortyny 1 (MC1-R) jest klasycznym receptorem dla alfa-melanokortyny. Jego ekspresja zachodzi w skórnych melanocytach, gdzie determinuje kolor skóry i włosów. Również w innych typach komórek skóry, takich jak keratynocyty, fibroblasty, komórki endotelium, komórki prezentujące antygeny, zachodzi ekspresja tego receptora^[48].

• Receptor ten występuje też w leukocytach, gdzie pośredniczy w działaniu przeciwzapalnym melanokortyn.

• Receptor melanokortyny 2 (MC2-R) jest receptorem głównie dla ACTH. Ulega ekspresji w warstwie siateczkowatej i pasmowatej kory nadnerczy, gdzie jego aktywacja przez ACTH powoduje wydzielanie sterydów. Receptor ten nie ma żadnego powinowactwa do innych melanokortyn tj. alfa, beta lub gamma-MSH. MC2-R występuje również w tkance tłuszczowej, gdzie u szczura pod wpływem ACTH wywołuje efekt lipolityczny, u człowieka jednak takiego efektu nie wykazano.

• Receptor melanokortyny 3 (MC3-R) ulega ekspresji w wielu obszarach CUN oraz kilku tkankach obwodowych, na przykład osi żołądkowo-jelitowej oraz w łożysku. Wszystkie melanokortyny działają na ten receptor jednakowo, jednak największe powinowactwo ma gamma-melanokortyna. MC3-R bierze udział w kontroli homeostazy energetycznej.

• Receptor melanokortyny 4 (MC4-R) jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych w CUN receptorów melanokortynowych. Razem z MC3-R kontrolują homeostazę energetyczną. Poza tym MC4-R związany jest z funkcjami płciowymi.

• Receptor melanokortyny 5 (MC5R) ulega ekspresji w wielu tkankach peryferycznych, m.in. w nadnerczach, adipocytach i leukocytach^[49].

W CUN jest bardzo słabo rozpowszechniony, jedyna funkcja stwierdzona na podstawie delecji tego receptora, to uczestniczenie w wydzielaniu zewnętrznym, częściowo też w wydzielaniu gruczołu łojowego.

• melanokortyna
• adrenokortykotropina
• otyłość
• podwzgórze

• U.S. National Library of Medicine and the National Institutes of Health (PubMed)