Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa – Wikipedia, wolna encyklopedia
Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa, złożona acyduria malonowa i metylomalonowa, CMAMMA (od ang. combined malonic and methylmalonic aciduria) – dziedziczna choroba metaboliczna charakteryzująca się podwyższonym poziomem kwasu malonowego i metylomalonowego[1]. Niektórzy badacze wysunęli hipotezę, że CMAMMA może być jedną z najczęstszych form kwasicy metylomalonowej, a być może jedną z najczęstszych wrodzonych błędów metabolizmu[2]. Ze względu na rzadkie diagnozowanie, najczęściej pozostaje niewykryta[2][3].
Objawy i oznaki
[edytuj | edytuj kod]Fenotypy kliniczne CMAMMA są wysoce heterogenne i wahają się od bezobjawowych, łagodnych do ciężkich objawów[4][5]. Patofizjologia leżąca u podstaw choroby nie jest jeszcze poznana[6]. W literaturze opisywane są następujące objawy:
- kwasica metaboliczna[7][5][8]
- śpiączka[2][6]
- hipoglikemia[2][7][6]
- napady[2][7][5][8]
- choroba przewodu pokarmowego[5][8]
- opóźnienie rozwoju[2][5][8]
- opóźnienie mowy[1][2][4]
- brak rozwoju[2]
- choroba psychiczna[2]
- problemy z pamięcią[2]
- spadek funkcji poznawczych[2]
- encefalopatia[4]
- kardiomiopatia[7][5][8]
- cechy dysmorficzne[5][8]
Gdy pierwsze objawy pojawiają się w dzieciństwie, są to raczej pośrednie zaburzenia metaboliczne, natomiast u dorosłych są to zwykle objawy neurologiczne[2][5].
Przyczyny
[edytuj | edytuj kod]CMAMMA można podzielić przyczynowo na dwa odrębne dziedziczone zaburzenia: jedno to niedobór mitochondrialnego enzymu acylo-CoA syntetazy członek rodziny 3, kodowanego przez gen ACSF3 (OMIM#614265); drugie zaburzenie to niedobór malonylo-CoA dekarboksylazy kodowany przez gen MLYCD (OMIM#248360)[1][9].
Diagnoza
[edytuj | edytuj kod]Ze względu na szeroki zakres objawów klinicznych i w dużej mierze prześlizgiwanie się przez programy badań przesiewowych noworodków, uważa się, że CMAMMA jest schorzeniem słabo rozpoznawanym[1][7].
Programy badań przesiewowych noworodków
[edytuj | edytuj kod]Ponieważ CMAMMA spowodowana przez ACSF3 nie powoduje nagromadzenia metylomalonylo-CoA, malonylo-CoA lub propionyl-CoA, ani też nie są widoczne nieprawidłowości w profilu acylokarnitynowym, CMAMMA nie jest wykrywana przez standardowe programy badań przesiewowych noworodków na podstawie krwi[5][2][7].
Szczególnym przypadkiem jest prowincja Quebec, w której oprócz badania krwi wykonuje się również badanie moczu w 21 dniu po urodzeniu w ramach programu Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program. To sprawia, że prowincja Quebec jest interesująca dla badań CMAMMA, ponieważ reprezentuje jedyną na świecie kohortę pacjentów bez błędu selekcji[7].
Stosunek kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego
[edytuj | edytuj kod]Obliczając stosunek kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego w osoczu, można wyraźnie odróżnić CMAMMA od klasycznej kwasicy metylomalonowej. Dotyczy to zarówno osób reagujących na witaminę B12, jak i niereagujących na nią w kwasicy metylomalonowej. Zastosowanie wartości kwasu malonowego i metylomalonowego z moczu nie jest odpowiednie do obliczenia tego stosunku[1].
W CMAMMA z powodu ACSF3 poziom kwasu metyloamonowego przewyższa poziom kwasu malonowego. Natomiast w CMAMMA spowodowanym niedoborem dekarboksylazy malonylo-CoA jest odwrotnie[8][7].
Badania genetyczne
[edytuj | edytuj kod]CMAMMA można zdiagnozować na podstawie analizy genów ACSF3 i MLYCD. Rozszerzony screening nosicielstwa w trakcie leczenia niepłodności może również zidentyfikować nosicieli mutacji w genie ACSF3.[10]
Przypisy
[edytuj | edytuj kod]- ↑ a b c d e Monique G.M. de Sain-van der Velden i inni, A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA, Eva Morava i inni red., t. 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2016, s. 15–22, DOI: 10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMID: 26915364, PMCID: PMC5110436 (ang.).
- ↑ a b c d e f g h i j k l m NIH Intramural Sequencing Center Group i inni, Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria, „Nature Genetics”, 43 (9), 2011, s. 883–886, DOI: 10.1038/ng.908, ISSN 1061-4036, PMID: 21841779, PMCID: PMC3163731 (ang.).
- ↑ Lisa C. Sniderman i inni, Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program, „The Journal of Pediatrics”, 134 (6), 1999, s. 675–680, DOI: 10.1016/S0022-3476(99)70280-5 (ang.).
- ↑ a b c Ping Wang i inni, Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients, „Frontiers in Pediatrics”, 9, 2021, s. 751895, DOI: 10.3389/fped.2021.751895, ISSN 2296-2360, PMID: 34900860, PMCID: PMC8658908 [dostęp 2022-08-07] .
- ↑ a b c d e f g h i A. Alfares i inni, Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype, „Journal of Medical Genetics”, 48 (9), 2011, s. 602–605, DOI: 10.1136/jmedgenet-2011-100230, ISSN 0022-2593 (ang.).
- ↑ a b c Zeinab Wehbe i inni, The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism, „Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids”, 1864 (11), 2019, s. 1629–1643, DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.07.012 (ang.).
- ↑ a b c d e f g h Alina Levtova i inni, Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 42 (1), 2019, s. 107–116, DOI: 10.1002/jimd.12032, ISSN 0141-8955 (ang.).
- ↑ a b c d e f g A.R. Gregg i inni, Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 21 (4), 1998, s. 382–390, DOI: 10.1023/A:1005302607897 (ang.).
- ↑ Andrzej Witkowski , Jennifer Thweatt , Stuart Smith , Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis, „Journal of Biological Chemistry”, 286 (39), 2011, s. 33729–33736, DOI: 10.1074/jbc.M111.291591, PMID: 21846720, PMCID: PMC3190830 (ang.).
- ↑ Marie Cosette Gabriel i inni, Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria, „Molecular Genetics & Genomic Medicine”, 9 (4), 2021, DOI: 10.1002/mgg3.1621, ISSN 2324-9269, PMID: 33625768, PMCID: PMC8123733 (ang.).
Linki zewnętrzne
[edytuj | edytuj kod]Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa w Orphanet