Midazolam – Wikipédia, a enciclopédia livre

Midazolam
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-Imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazepina )
Identificadores
Número CAS 59467-70-8
PubChem 4192
DrugBank DB00683
ChemSpider 4047
ChEBI 6931
Código ATC N05CD08
SMILES
Primeiro nome comercial ou de referência Dormicum, Hypnovel, Versed
Propriedades
Fórmula química C18H13ClFN3
Massa molar 325.77 g mol-1
Farmacologia
Biodisponibilidade Oral (variável, por volta de 40%)[1][2]
Intramuscular 90%+
Via(s) de administração oral, intramuscular, intravenoso, intramuscular, bucal, intratecal
Metabolismo Hepático
Meia-vida biológica 1.5 ~ 2.5 horas[3]
Ligação plasmática 97%
Classificação legal

Lista de substâncias sujeitas a controle especial - Lista B1 (BR)


Schedule IV (US)

Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Midazolam, vendido sob o nome comercial Dormicum, Versed, entre outros, é um medicamento da classe dos benzodiazepínicos. Seu principal mecanismo de ação é nos receptores gabarérgicos aumentando a permeabilidade neuronal aos íons cloretos, colocando a célula em um estado de hiperpolarização. Seus principais efeitos são ansiolíticos, relaxamento muscular, amnésia e em altas doses pode causar hipnose. As principais vias de administração são a oral, intramuscular e endovenosa. Pode ser utilizado como agente hipnótico em anestesia geral. É uma droga muito utilizada como sedativo em cirurgias extensivas.[4]

O midazolam é conhecido por causar depressão respiratória e, embora a incidência de depressão/parada respiratória seja normalmente baixa (0,1-0,5%) quando o midazolam é administrado isoladamente e nas doses preconizadas, seu uso concomitante com fármacos de ação no Sistema Nervoso Central (SNC), especialmente os analgésicos opioides, tende a aumentar a possibilidade de hipotensão, depressão respiratória, parada respiratória e morte, mesmo quando utilizado em doses terapêuticas. Em estudo realizado em hospital universitário brasileiro, observou-se que 84% dos usuários de midazolam que receberam o antídoto para intoxicação por benzodiazepínicos, o flumazenil, apresentavam interações medicamentosas potenciais envolvendo o midazolam e pelo menos um outro fármaco depressor do SNC, sugerindo assim que esforços voltados para o monitoramento das interações medicamentosas relacionadas a este fármaco podem ter um impacto substancial na redução de potenciais erros e lesões associadas ao uso do midazolam.[5]

Usos médicos

[editar | editar código-fonte]

Convulsões

[editar | editar código-fonte]

O midazolam pode ser usado no tratamento agudo de convulsões. O uso de longo prazo para o tratamento da epilepsia não é recomendado devido ao risco significativo de tolerância (que torna o midazolam e outros benzodiazepínicos menos eficazes) e ao efeito colateral significativo de sedação.[6] Um benefício do midazolam é que em crianças pode ser administrado na bochecha ou no nariz para convulsões agudas, incluindo estado de mal epiléptico.[7][8] O midazolam é eficaz para o estado de mal epiléptico que não melhorou após outros tratamentos ou quando o acesso intravenoso não pode ser realizado, e tem as vantagens de ser solúvel em água, ter um rápido início de ação e não causar acidose metabólica do veículo de propilenoglicol, que ocorre com outras benzodiazepinas.

As desvantagens incluem um alto grau de crises epilépticas - devido à meia-vida curta do midazolam - em mais de 50% das pessoas tratadas, bem como falha do tratamento em 14–18% das pessoas com estado epiléptico refratário. A tolerância ao efeito anticonvulsivante se desenvolve rapidamente e a dose pode precisar ser aumentada várias vezes para manter os efeitos terapêuticos anticonvulsivantes. Com o uso prolongado, podem ocorrer tolerância e taquifilaxia e a meia-vida de eliminação pode aumentar, até dias.[9][10] Há evidências de que o midazolam bucal e intranasal é mais fácil de administrar e mais eficaz do que o diazepam administrado por via retal no controle de crises convulsivas.[11][12][13]

Anestésico

[editar | editar código-fonte]

O midazolam intravenoso é indicado para sedação durante cirurgias (às vezes em combinação com um opioide) na sedação pré-operatória, a fim de induzir anestesia geral e sedação de pessoas ventiladas em unidades de terapia intensiva.[4][14] O midazolam é superior ao diazepam no comprometimento da memória dos procedimentos de endoscopia, mas o propofol tem um tempo de recuperação mais rápido e um menor impacto no comprometimento da memória.[15] É o benzodiazepínico mais popular em unidade de terapia intensiva (UTI) devido à sua meia-vida de eliminação curta, combinada com sua solubilidade em água e sua adequação para infusão contínua. Entretanto, para sedação de longo prazo, o lorazepam é preferido devido à sua longa duração de ação,[16] e o propofol apresenta vantagens sobre o midazolam quando usado na UTI para sedação, como menor tempo de desmame e extubação traqueal mais rápida.[17]

A sedação com midazolam pode ser usada para aliviar a ansiedade e controlar o comportamento em crianças em tratamento odontológico.[18]

Agitação

[editar | editar código-fonte]

O midazolam, em combinação com um medicamento antipsicótico, é indicado para o tratamento agudo da esquizofrenia quando a condição está associada a comportamento agressivo ou fora de controle.[19]

Cuidados paliativos

[editar | editar código-fonte]

Nos estágios finais de vida, o midazolam é usado em baixas doses por meio de injeção subcutânea para ajudar com a agitação, mioclonia, inquietação ou ansiedade nas últimas horas ou dias de vida.[20] Em doses mais altas durante as últimas semanas de vida, o midazolam é considerado um medicamento de primeira linha na terapia paliativa de sedação contínua quando é necessário aliviar o sofrimento que não respondeu a outros tratamentos,[21] mas essa necessidade é rara.[22]

Contraindicações

[editar | editar código-fonte]

Os benzodiazepínicos requerem precaução especial se usados em idosos, durante a gravidez, em crianças, em indivíduos dependentes de álcool ou outras drogas e em pacientes com transtornos psiquiátricos comórbidos.[23] Cuidado adicional é necessário em pacientes criticamente enfermos, pois pode ocorrer acúmulo de midazolam e dos seus metabólitos ativos.[24] As deficiências renais ou hepáticas podem retardar a eliminação do midazolam, levando a efeitos prolongados e intensificados.[25][26] As contra-indicações incluem hipersensibilidade, glaucoma agudo de ângulo estreito, choque, hipotensão ou traumatismo craniano. A maioria das contraindicações são relativas.

Gravidez e amamentação

[editar | editar código-fonte]

O midazolam, quando tomado durante o terceiro trimestre da gravidez, pode causar risco ao feto ou recém-nascido, incluindo síndrome de abstinência de benzodiazepinas, com possíveis sintomas de hipotonia, crises de apneia, cianose e respostas metabólicas prejudicadas. Foi relatado que os sintomas de hipotonia e a síndrome de abstinência dos benzodiazepínicos em neonatais podem persistir de horas a meses após o nascimento.[27] Outros sintomas de abstinência neonatal incluem hiperexcitabilidade, tremor e distúrbios gastrointestinais (diarreia ou vômito). A amamentação por mães que estão em tratamento com midazolam não é recomendada.[28]

Idosos

[editar | editar código-fonte]

Cuidado adicional é necessário em idosos, pois eles são mais sensíveis aos efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos. O metabolismo ocorre mais lentamente e há maior propensão aos efeitos adversos, incluindo sonolência, amnésia (especialmente amnésia anterógrada), ataxia, efeitos de ressaca, confusão mental, e quedas.[29]

Tolerância, dependência e retirada

[editar | editar código-fonte]

A dependência de benzodiazepínicos ocorre em cerca de um terço dos indivíduos que são tratados com benzodiazepínicos por mais de 4 semanas,[30] e a abstinência de benzodiazepínicos costuma ser mais severa quando a dose é retirada muito rapidamente. As infusões de midazolam podem induzir tolerância e uma síndrome de abstinência em questão de dias. Os fatores de risco para dependência incluem personalidade dependente, uso de um benzodiazepínico de curta duração e alta potência (como o midazolam) e uso prolongado de benzodiazepínicos. Os sintomas de abstinência do midazolam podem variar de insônia e ansiedade a convulsões e psicose. A redução gradual do midazolam após o uso crônico pode minimizar os efeitos de abstinência e de rebote. A tolerância e a síndrome de abstinência resultante podem ser causadas pelas alterações do receptor GABAA na expressão gênica, o que causa alterações de longo prazo na função do sistema neuronal GABAérgico.[30][31][32]

Efeitos colaterais

[editar | editar código-fonte]

O uso prolongado de benzodiazepínicos tem sido associado a déficits de memória de longa duração e as sequelas podem ser prolongadas, ocorrendo recuperação parcial em seis meses após a interrupção dos benzodiazepínicos.[29] Não está claro se a recuperação completa ocorre após longos períodos de abstinência. Os benzodiazepínicos podem causar ou piorar a depressão.[29] Excitação paradoxal ocorre ocasionalmente com benzodiazepínicos, incluindo um agravamento das convulsões. Crianças e idosos ou aqueles com histórico de abuso de álcool e indivíduos com histórico de comportamento agressivo têm maior risco de efeitos paradoxais.[29]

As reações paradoxais são mais associadas à administração intravenosa.[33] Após a administração noturna de midazolam, os efeitos residuais de 'ressaca', como sonolência e comprometimento das funções psicomotoras e cognitivas, podem persistir no dia seguinte. Isso pode prejudicar a capacidade dos usuários de dirigir com segurança e pode aumentar o risco de quedas e lesões, especialmente em idosos.[34] Podem ocorrer sedação, depressão respiratória e hipotensão devido à redução da resistência vascular sistemática e aumento da frequência cardíaca.[35][36] Se o midazolam intravenoso for administrado muito rapidamente, pode ocorrer hipotensão. Uma "síndrome de infusão de midazolam" pode ser resultado de dosagens altas e é caracterizada por horas de despertar atrasadas a dias após a interrupção do midazolam e pode levar a um aumento na duração do suporte ventilatório necessário.[37]

Abuso

[editar | editar código-fonte]

Todas as benzodiazepinas são abusáveis. São as drogas legais mais abusadas no mundo até, e o seu uso legal é enorme em Portugal. O maleato de midazolam (Dormicum) é a única benzodiazepina solúvel em água à venda em Portugal, o que torna o seu uso possível para utilizadores intravenosos de drogas. Embora não comum em Portugalm, o seu abuso como droga intravenosa é possível, e sendo assim é possível que se use como adulterante para a droga intravenosa heroína.

Overdose

[editar | editar código-fonte]
Ver artigo principal: Overdose de benzodiazepínicos

Uma overdose de midazolam é considerada uma emergência médica e geralmente requer atenção imediata. A sobredosagem de benzodiazepinas em indivíduos saudáveis raramente apresenta risco de vida com suporte médico adequado; entretanto, a toxicidade dos benzodiazepínicos aumenta quando eles são combinados com outros depressores do SNC, como álcool, opioides ou antidepressivos tricíclicos. A toxicidade da sobredosagem com benzodiazepínicos e o risco de morte aumentam nos idosos e nas pessoas com doença pulmonar obstrutiva ou quando utilizados por via intravenosa. O tratamento é sintomático e de suporte. O carvão ativado pode ser usado dentro de uma hora após a overdose. O antídoto para uma overdose de midazolam (ou de qualquer outro benzodiazepínico) é o flumazenil.[38] Embora eficaz na reversão dos efeitos dos benzodiazepínicos, não é usado na maioria dos casos, pois pode desencadear convulsões em sobredosagens e em indivíduos dependentes de benzodiazepínicos.[39][40]

Detecção em fluidos corporais

[editar | editar código-fonte]

As concentrações de midazolam ou de seu metabólito principal, 1-hidroximidazolam glucuronídeo, podem ser medidas no plasma, soro ou sangue total, permitindo monitorar a segurança naqueles que recebem o medicamento. Também pode ser útil para confirmar um diagnóstico de intoxicação em pacientes hospitalizados ou ajudar em um investigação forense de casos de sobredosagem fatal. Em pacientes com disfunção renal, pode ocorrer prolongamento da meia-vida de eliminação tanto do fármaco original quanto de seu metabólito ativo, com acúmulo dessas duas substâncias na corrente sanguínea e maior incidência de efeitos depressivos adversos.[41]

Interações

[editar | editar código-fonte]

Inibidores da protease, nefazodona, sertralina, toranja, fluoxetina, eritromicina, diltiazem, claritromicina inibem o metabolismo do midazolam, levando a uma ação prolongada deste. Hipericão, rifapentina, rifampicina, rifabutina e fenitoína aumentam o metabolismo do midazolam levando a uma ação reduzida. Antidepressivos sedativos como a amitriptilina, antiepilépticos como fenobarbital, fenitoína e carbamazepina, anti-histamínicos sedativos, opioides, antipsicóticos e álcool aumentam os efeitos sedativos do midazolam.[42] O midazolam é metabolizado quase completamente pelo citocromo P450-3A4. A administração de atorvastatina junto com midazolam resulta em uma redução da taxa de eliminação de midazolam.[43] A erva de São João diminui os níveis sanguíneos de midazolam.[44]

Farmacologia

[editar | editar código-fonte]

O midazolam é um benzodiazepínico de curta ação em adultos com meia-vida de eliminação de 1,5-2,5   horas.[3] Em idosos, bem como em crianças e adolescentes, a meia-vida de eliminação é mais longa.[45][46] Os déficits relacionados à idade e ao estado renal e hepático afetam a farmacocinética do midazolam, bem como de seu metabólito ativo.[47] No entanto, o metabólito ativo do midazolam é menor e contribui pouco para a atividade biológica do midazolam. O midazolam é pouco absorvido por via oral, com apenas 50% da droga atingindo a corrente sanguínea.[48] O midazolam é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 (CYP) e por conjugação com glucuronido . Quase todas as propriedades podem ser explicadas pelas ações dos benzodiazepínicos nos receptores GABAA. Essa ação farmacológica resulta na produção de sedação, indução do sono, redução da ansiedade, amnésia anterógrada, relaxamento muscular e efeitos anticonvulsivantes.[49]

História

[editar | editar código-fonte]

O midazolam está entre os cerca de 35 benzodiazepínicos usados atualmente na medicina,[50] e foi sintetizado em 1975 por Walser e Fryer na Hoffmann-LaRoche, nos Estados Unidos.[51] Devido à sua solubilidade em água, descobriu-se que era menos provável de causar tromboflebite do que drogas semelhantes.[52][53] As propriedades anticonvulsivantes do midazolam foram estudadas no final da década de 1970, mas só na década de 1990 ele emergiu como um tratamento eficaz para o estado de mal epiléptico convulsivo.[54] É o benzodiazepínico mais comumente usado em procedimentos anestésicos.[55] Na medicina aguda, o midazolam se tornou mais popular do que outros benzodiazepínicos, como o lorazepam e o diazepam, porque tem duração mais curta, é mais potente e causa menos dor no local da injeção.[50] O midazolam também está se tornando cada vez mais popular na medicina veterinária devido à sua solubilidade em água.[56] Em 2018, foi revelado que a CIA considerava o uso de midazolam como "soro da verdade" em suspeitos de terrorismo.[57][58]

Sociedade e cultura

[editar | editar código-fonte]

Custo

[editar | editar código-fonte]

O midazolam está disponível como medicamento genérico.[59]

Disponibilidade

[editar | editar código-fonte]

O midazolam está disponível nos Estados Unidos na forma de xarope ou solução injetável.[60] O midazolam da marca Dormicum é comercializado pela Roche como comprimidos ovais, brancos, 7,5 mg em caixas de dois ou três blisters de 10 comprimidos e como comprimidos azuis, ovais de 15 mg em caixas de dois (Dormonid 3x) blisters de 10 comprimidos. Os comprimidos têm a impressão “Roche” numa das faces e a dose do comprimido na outra face. Dormicum também está disponível em ampolas de 1, 3 e 10ml na concentração de 5mg/ml.[61]

Vias de administração

[editar | editar código-fonte]

Pode ser administrado por via intramuscular,[62] intravenosa,[63] intratecal[64] intranasal,[65] bucal[66] ou oral.[61]

Uso em execuções

[editar | editar código-fonte]

A droga é usada em execuções por injeção letal em certas jurisdições dos Estados Unidos em combinação com outras drogas. Foi introduzido para substituir o pentobarbital depois que o fabricante deste último proibiu o uso dessa droga para execuções.[67] O midazolam atua como um sedativo, de modo que deixa o preso condenado inconsciente no momento em que o brometo de vecurônio e o cloreto de potássio são administrados, parando, respectivamente, a respiração e o coração do preso.[68]

O midazolam tem sido usado como parte de um coquetel de três drogas, com brometo de vecurônio e cloreto de potássio nas prisões da Flórida e Oklahoma.[69] O midazolam também foi usado junto com a hidromorfona em prisões de Ohio e Arizona.[69]

O uso de midazolam em execuções se tornou polêmico depois que o preso condenado Clayton Lockett aparentemente recuperou a consciência e começou a falar no meio de sua execução em 2014, quando o estado de Oklahoma tentou executá-lo com um coquetel de injeção letal de três drogas, contendo 100mg de midazolam. Os oficiais da prisão teriam discutido levá-lo a um hospital antes que ele fosse declarado morto por um ataque cardíaco 40 minutos após o início da execução. Um médico afirmou que a veia de Lockett se rompeu. Não está claro qual droga ou drogas causaram sua morte ou que quantidades de brometo de vecurônio e cloreto de potássio foram administradas na execução.[70][71]

Ver também

[editar | editar código-fonte]

Referências

  1. ↑ Heizmann P, Eckert M, Ziegler WH (2012). «Pharmacokinetics and bioavailability of midazolam in man». British Journal of Clinical Pharmacology. 16 Suppl 1: 43S–49S. PMC 1428091Acessível livremente. PMID 6138080. doi:10.1111/j.1365-2125.1983.tb02270.x 
  2. ↑ Johnson TN, Rostami-Hodjegan A, Goddard JM, Tanner MS, Tucker GT (1 de setembro de 2012). «Contribution of midazolam and its 1-hydroxy metabolite to preoperative sedation in children: a pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis» (PDF). British Journal of Anaesthesia. 89 (3): 428–37. PMID 12402721. doi:10.1093/bja/aef213 
  3. ↑ a b «Midazolam Injection» (PDF). Medsafe. New Zealand Ministry of Health. 26 de outubro de 2012. Consultado em 6 de abril de 2016. Cópia arquivada (PDF) em 22 de fevereiro de 2016 
  4. ↑ a b Brown TB, Lovato LM, Parker D. «Procedural sedation in the acute care setting». American Family Physician. 71: 85–90. PMID 15663030 
  5. ↑ Kawano, Daniel Fábio; Julieta (1 de junho de 2009). «Midazolam-related drug interactions: detection of risk situations to the patient safety in a brazilian teaching hospital». Journal of Patient Safety. 5 (2): 69–74. ISSN 1549-8425. PMID 19920444. doi:10.1097/PTS.0b013e3181a5dafa 
  6. ↑ Isojärvi JI, Tokola RA. «Benzodiazepines in the treatment of epilepsy in people with intellectual disability». Journal of Intellectual Disability Research. 42 Suppl 1: 80–92. PMID 10030438 
  7. ↑ McTague. «Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus in children». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1: CD001905. ISSN 1469-493X. PMC 6491279Acessível livremente. PMID 29320603. doi:10.1002/14651858.CD001905.pub3 
  8. ↑ Walker M. «Status epilepticus: an evidence based guide». BMJ. 331: 673–7. PMC 1226249Acessível livremente. PMID 16179702. doi:10.1136/bmj.331.7518.673 
  9. ↑ Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S. «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». Acta Neurologica Scandinavica. 118: 69–86. PMID 18384456. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x 
  10. ↑ Murthy JM. «Refractory status epilepticus». Neurology India. 54: 354–8. PMID 17114841. doi:10.4103/0028-3886.28104 
  11. ↑ Eriksson K, Kälviäinen R. «Pharmacologic management of convulsive status epilepticus in childhood». Expert Review of Neurotherapeutics. 5: 777–83. PMID 16274335. doi:10.1586/14737175.5.6.777 
  12. ↑ Wolfe TR, Macfarlane TC. «Intranasal midazolam therapy for pediatric status epilepticus». The American Journal of Emergency Medicine. 24: 343–6. PMID 16635708. doi:10.1016/j.ajem.2005.11.004 
  13. ↑ Sofou K, Kristjánsdóttir R, Papachatzakis NE, Ahmadzadeh A, Uvebrant P. «Management of prolonged seizures and status epilepticus in childhood: a systematic review». Journal of Child Neurology. 24: 918–26. PMID 19332572. doi:10.1177/0883073809332768 
  14. ↑ O'Connor M, Bucknall T, Manias E. «Sedation management in Australian and New Zealand intensive care units: doctors' and nurses' practices and opinions». American Journal of Critical Care. 19: 285–95. PMID 19770414. doi:10.4037/ajcc2009541 
  15. ↑ McQuaid KR, Laine L. «A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials of moderate sedation for routine endoscopic procedures». Gastrointestinal Endoscopy. 67: 910–23. PMID 18440381. doi:10.1016/j.gie.2007.12.046 
  16. ↑ Arcangeli A, Antonelli M, Mignani V, Sandroni C. «Sedation in PACU: the role of benzodiazepines». Current Drug Targets. 6: 745–8. PMID 16305452. doi:10.2174/138945005774574416 
  17. ↑ De Cosmo G, Congedo E, Clemente A, Aceto P. «Sedation in PACU: the role of propofol». Current Drug Targets. 6: 741–4. PMID 16305451. doi:10.2174/138945005774574425 
  18. ↑ «Sedation of children undergoing dental treatment». www.cochrane.org (em inglês). Consultado em 24 de dezembro de 2019 
  19. ↑ «Haloperidol plus promethazine for psychosis-induced aggression.». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 11: CD005146. PMC 6464403Acessível livremente. PMID 27885664. doi:10.1002/14651858.CD005146.pub3 
  20. ↑ Liverpool Care, Pathway (1 de janeiro de 2005). «Care of the Dying Pathway (lcp) (Hospital)» (PDF). United Kingdom. Cópia arquivada (PDF) em 8 de outubro de 2011 
  21. ↑ de Graeff A, Dean M. «Palliative sedation therapy in the last weeks of life: a literature review and recommendations for standards». Journal of Palliative Medicine. 10: 67–85. PMID 17298256. doi:10.1089/jpm.2006.0139 
  22. ↑ Royal College of Physicians (1 de setembro de 2009). «National care of the dying audit 2009». United Kingdom. Cópia arquivada em 20 de janeiro de 2010 
  23. ↑ Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, Vennat B, Llorca PM, Eschalier A. «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome». Annales Pharmaceutiques Françaises. 67: 408–13. PMID 19900604. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001 
  24. ↑ Cox CE, Reed SD, Govert JA, Rodgers JE, Campbell-Bright S, Kress JP, Carson SS. «Economic evaluation of propofol and lorazepam for critically ill patients undergoing mechanical ventilation». Critical Care Medicine. 36: 706–14. PMC 2763279Acessível livremente. PMID 18176312. doi:10.1097/CCM.0B013E3181544248 
  25. ↑ «Midazolam and other benzodiazepines». Modern Anesthetics. Col: Handbook of Experimental Pharmacology. 182. [S.l.: s.n.] 2008. pp. 335–360. ISBN 978-3-540-72813-9. PMID 18175099. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16 
  26. ↑ Verbeeck RK. «Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction». European Journal of Clinical Pharmacology. 64: 1147–61. PMID 18762933. doi:10.1007/s00228-008-0553-z 
  27. ↑ McElhatton PR. «The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation». Reproductive Toxicology. 8: 461–75. PMID 7881198. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9 
  28. ↑ Serreau R. «[Drugs during preeclampsia. Fetal risks and pharmacology]». Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation. 29: e37–46. PMID 20347563. doi:10.1016/j.annfar.2010.02.016 
  29. ↑ a b c d Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S. «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». Acta Neurologica Scandinavica. 118: 69–86. PMID 18384456. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x 
  30. ↑ a b Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S. «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». Acta Neurologica Scandinavica. 118: 69–86. PMID 18384456. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x 
  31. ↑ Fukuda K, Shoda T, Mima H, Uga H. «Midazolam induces expression of c-Fos and EGR-1 by a non-GABAergic mechanism». Anesthesia and Analgesia. 95: 373–8, table of contents. PMID 12145054. doi:10.1097/00000539-200208000-00024 
  32. ↑ Cho HH, O'Connell JP, Cooney MF, Inchiosa MA (2007). «Minimizing tolerance and withdrawal to prolonged pediatric sedation: case report and review of the literature». Journal of Intensive Care Medicine. 22: 173–179. PMID 17569173. doi:10.1177/0885066607299556 
  33. ↑ Rosenbaum A, Kain ZN, Larsson P, Lönnqvist PA, Wolf AR. «The place of premedication in pediatric practice». Paediatric Anaesthesia. 19: 817–828. PMID 19691689. doi:10.1111/j.1460-9592.2009.03114.x 
  34. ↑ Vermeeren A (2004). «Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications». CNS Drugs. 18: 297–328. PMID 15089115. doi:10.2165/00023210-200418050-00003 
  35. ↑ Walker M. «Status epilepticus: an evidence based guide». BMJ. 331: 673–7. PMC 1226249Acessível livremente. PMID 16179702. doi:10.1136/bmj.331.7518.673 
  36. ↑ «Midazolam and other benzodiazepines». Modern Anesthetics. Col: Handbook of Experimental Pharmacology. 182. [S.l.: s.n.] 2008. pp. 335–360. ISBN 978-3-540-72813-9. PMID 18175099. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16 
  37. ↑ Mencía SB, López-Herce JC, Freddi N. «Analgesia and sedation in children: practical approach for the most frequent situations». Jornal de Pediatria. 83: S71–82. PMID 17530139. doi:10.2223/JPED.1625 
  38. ↑ «Midazolam and other benzodiazepines». Modern Anesthetics. Col: Handbook of Experimental Pharmacology. 182. [S.l.: s.n.] 2008. pp. 335–360. ISBN 978-3-540-72813-9. PMID 18175099. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16 
  39. ↑ A Boon N, Davidson S, R Colledge N, Walker B, Hunter JG (2006). Davidson's principles practice of medicine. Elsevier/Churchill Livingstone. Edinburgh: [s.n.] pp. 212–213. ISBN 978-0-443-10057-4 
  40. ↑ A Rastegar D, I Fingerhood M (2005). Addiction medicine: an evidence-based handbook. Lippincott Williams Wilkins. Philadelphia, PA: [s.n.] ISBN 978-0-7817-6154-3 
  41. ↑ Baselt RC (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. Biomedical Publications 8th ed. Foster City CA: [s.n.] pp. 1037–40. ISBN 978-0-9626523-7-0 
  42. ↑ Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S. «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». Acta Neurologica Scandinavica. 118: 69–86. PMID 18384456. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x 
  43. ↑ Mc Donnell CG, Harte S, O'Driscoll J, O'Loughlin C, Van Pelt FN, Shorten GD, Van Pelt FD. «The effects of concurrent atorvastatin therapy on the pharmacokinetics of intravenous midazolam». Anaesthesia. 58: 899–904. PMID 12911366. doi:10.1046/j.1365-2044.2003.03339.x 
  44. ↑ Hu Z, Yang X, Ho PC, Chan SY, Heng PW, Chan E, Duan W, Koh HL, Zhou S (2005). «Herb-drug interactions: a literature review». Drugs. 65: 1239–82. PMID 15916450. doi:10.2165/00003495-200565090-00005 
  45. ↑ Rosenbaum A, Kain ZN, Larsson P, Lönnqvist PA, Wolf AR. «The place of premedication in pediatric practice». Paediatric Anaesthesia. 19: 817–828. PMID 19691689. doi:10.1111/j.1460-9592.2009.03114.x 
  46. ↑ Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK, Cahalan MD (1 de abril de 2009). Clinical Anesthesia. Lippincott Williams Wilkins 6th ed. [S.l.: s.n.] ISBN 978-0-7817-8763-5 
  47. ↑ Spina SP, Ensom MH. «Clinical pharmacokinetic monitoring of midazolam in critically ill patients». Pharmacotherapy. 27: 389–398. PMID 17316150. doi:10.1592/phco.27.3.389 
  48. ↑ Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S. «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». Acta Neurologica Scandinavica. 118: 69–86. PMID 18384456. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x 
  49. ↑ «Midazolam and other benzodiazepines». Modern Anesthetics. Col: Handbook of Experimental Pharmacology. 182. [S.l.: s.n.] 2008. pp. 335–360. ISBN 978-3-540-72813-9. PMID 18175099. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16 
  50. ↑ a b Udaykumar, Padmaja (30 de novembro de 2008). Short Textbook of Pharmacology for Dental and Allied Health Sciences. Jaypee Brothers Medical Publishers. [S.l.: s.n.] ISBN 978-81-8448-149-5 
  51. ↑ US patent 4166185, Rodney I. Fryer & Louis Benjamin 
  52. ↑ Kaplan JH, Reich DL, Lake CL, Konstadt SN (15 de novembro de 2006). Cardiac Anesthesia. W.B. Saunders Company 5 ed. [S.l.: s.n.] ISBN 978-1-4160-0253-6 
  53. ↑ Malamed SF (16 de outubro de 2002). Sedation: a guide to patient management. Mosby. St. Louis: [s.n.] ISBN 978-0-323-01226-3 
  54. ↑ S Wheeler D, R Wong H, P Shanley T (2007). Pediatric critical care medicine: basic science and clinical evidence. Springer. London: [s.n.] ISBN 978-1-84628-463-2 
  55. ↑ Oparil S, Weber M (22 de abril de 2005). Hypertension: a companion to Brenner and Rector's the kidney. Elsevier Mosby 2 ed. Philadelphia: [s.n.] ISBN 978-0-7216-0258-5 
  56. ↑ Riviere J, Papich MG (30 de março de 2009). Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Wiley-Blackwell. [S.l.: s.n.] ISBN 978-0-8138-2061-3 
  57. ↑ «CIA considered potential truth serum for terror suspects after 9/11» 
  58. ↑ «Depois do 11 de setembro, CIA considerou usar 'soro da verdade' nos detidos». Poder360. 14 de novembro de 2018. Consultado em 10 de agosto de 2020 
  59. ↑ Hamilton R (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. [S.l.: s.n.] ISBN 9781284057560 
  60. ↑ FDA, ed. (2015). «Orange Book: Approved Drug Products; Midazolam». Consultado em 25 de julho de 2015. Cópia arquivada em 17 de agosto de 2016 
  61. ↑ a b Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S. «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». Acta Neurologica Scandinavica. 118: 69–86. PMID 18384456. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x 
  62. ↑ Walker M. «Status epilepticus: an evidence based guide». BMJ. 331: 673–7. PMC 1226249Acessível livremente. PMID 16179702. doi:10.1136/bmj.331.7518.673 
  63. ↑ Steib A, Hausberger D, Robillart A, Roche A, Franckhauser D, Dupeyron JP. «[Anaesthetic considerations for interventional radiology]». Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation. 25: 615–25. PMID 16632296. doi:10.1016/j.annfar.2006.01.018 
  64. ↑ Ho KM, Ismail H. «Use of intrathecal midazolam to improve perioperative analgesia: a meta-analysis». Anaesthesia and Intensive Care. 36: 365–73. PMID 18564797. doi:10.1177/0310057X0803600307 
  65. ↑ Wolfe TR, Macfarlane TC. «Intranasal midazolam therapy for pediatric status epilepticus». The American Journal of Emergency Medicine. 24: 343–6. PMID 16635708. doi:10.1016/j.ajem.2005.11.004 
  66. ↑ Beran RG. «An alternative perspective on the management of status epilepticus». Epilepsy & Behavior. 12: 349–53. PMID 18262847. doi:10.1016/j.yebeh.2007.12.013 
  67. ↑ Stefan Schulz (10 de dezembro de 2016). «Die fahrlässige Hinrichtung des Ronald Smith» (em alemão). der Spiegel. Consultado em 10 de dezembro de 2016. Cópia arquivada em 10 de dezembro de 2016 
  68. ↑ Watkins M (15 de outubro de 2013). «Happ executed using new drug». The Gainesville Sun. Cópia arquivada em 12 de dezembro de 2013 
  69. ↑ a b «State by State Lethal Injection». Death Penalty Information Center. Consultado em 10 de abril de 2015. Cópia arquivada em 3 de abril de 2015 
  70. ↑ Ekholm E (29 de abril de 2014). «One execution botched, Oklahoma delays the next». The New York Times. Cópia arquivada em 13 de março de 2017 
  71. ↑ Fretland, Katie (30 de abril de 2014). «Oklahoma execution: Clayton Lockett writhes on gurney in botched procedure». The Guardian. Cópia arquivada em 30 de abril de 2014 
Obtida de "https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Midazolam&oldid=68705705"