Leukotrien – Wikipedia

Leukotriener är en familj av inflammatoriska mediatorer som produceras i leukocyter genom oxidation av arakidonsyra (AA) och den essentiella fettsyran eikosapentaensyra (EPA) av enzymet arakidonat 5-lipoxygenas.[1][2][3] Leukotriener frisätts, bland annat, av mastceller som en del i en inflammatorisk process och de har leukocyter som målcell.[4]

LTA4 Notera de fyra dubbelbindningarna, tre av dem konjugerade. Detta är en gemensam egenskap för A4, B4, C4, D4 och E4.
LTB4
LTC4 är en cysteinylleukotrien, liksom D4 och E4.
LTD4
LTE4

Leukotriener använder lipidsignalering för att förmedla information till antingen cellen som producerar dem (autokrin signalering) eller närliggande celler (parakrin signalering  för att reglera immunsvar. Produktionen av leukotriener åtföljs vanligtvis av produktionen av histamin och prostaglandiner, som också fungerar som inflammatoriska mediatorer.[5]

En av deras roller (särskilt leukotrien D 4) är att utlösa sammandragningar i de glatta musklerna som kantar bronkiolerna; deras överproduktion är en viktig orsak till inflammation vid astma och allergisk rinit.[6] Leukotrienantagonister används för att behandla dessa störningar genom att hämma produktionen eller aktiviteten av leukotriener.[7]

Historik och namn

[redigera | redigera wikitext]

Namnet leukotrien, introducerat av den svenske biokemisten Bengt Samuelsson 1979, kommer från orden leukocyt och trien (som anger föreningens tre konjugerade dubbelbindningar). Det som senare skulle kallas leukotrien C, "slow reaction smooth muscle-stimulating substans" (SRS) beskrevs ursprungligen mellan 1938 och 1940 av Feldberg och Kellaway.[8][9][10] Forskarna isolerade SRS från lungvävnad efter en längre period av exponering för ormgift och histamin.[10]

Typer

[redigera | redigera wikitext]

Cysteinylleukotriener

[redigera | redigera wikitext]

LTC4, LTD4, LTE4 och LTF4 kallas ofta cysteinylleukotriener på grund av närvaro av aminosyran cystein i deras struktur. Cysteinylleukotrienerna utgör den långsamt reagerande substansen av anafylaxi (SRS-A). LTF4, liksom LTD4, är en metabolit av LTC4, men till skillnad från LTD4, som saknar glutationresten av glutation, saknar LTF4 glycinresten av glutation.[11]

LTB4

[redigera | redigera wikitext]

LTB4 syntetiseras in vivo från LTA4 av enzymet LTA4-hydrolas. Dess primära funktion är att rekrytera neutrofiler till områden med vävnadsskada, men det hjälper också till att främja produktionen av inflammatoriska cytokiner av olika immunceller. Läkemedel som blockerar verkan av LTB4 har visat viss effekt för att bromsa utvecklingen av neutrofilmedierade sjukdomar.[12]

LTG4

[redigera | redigera wikitext]

Det har också postulerats förekomsten av LTG4, en metabolit av LTE4 där cysteinyldelen har oxiderats till en alfa-ketosyra (det vill säga cysteinet har ersatts av ett pyruvat). Mycket lite är känt om denna förmodade leukotrien.

LTB5

[redigera | redigera wikitext]

Leukotriener som kommer från omega-3-klassen eikosapentaensyra (EPA) har minskade inflammatoriska effekter. Hos människor vars dieter har kompletterats med eikosapentaensyra, produceras leukotrin B5, tillsammans med leukotrin B4, av neutrofiler.[13] LTB5 inducerar aggregering av råttneutrofiler, kemokinesis av humana polymorfonukleära neutrofiler (PMN), lysosomal enzymfrisättning från humant PMN och förstärkning av bradykinin-inducerad plasmautsöndring, även om den har minst 30 gånger mindre styrka jämfört med LTB4.[14]

Biokemi

[redigera | redigera wikitext]

Syntes

[redigera | redigera wikitext]
Eikosanoid synthesis. (Leukotriener till höger.)

Leukotriener syntetiseras i cellen från arakidonsyra av arakidonat 5-lipoxygenas. Den katalytiska mekanismen inför en syredel vid en specifik position i arakidonsyrans ryggrad. Lipoxygenasvägen är aktiv i leukocyter och andra immunkompetenta celler, som mastceller, eosinofiler, neutrofiler, monocyter och basofiler. När sådana celler aktiveras frigörs arakidonsyra från cellmembranfosfolipider av fosfolipas A2 och doneras av det 5-lipoxygenasaktiverande proteinet (FLAP) till 5-lipoxygenas.

5-Lipoxygenase (5-LO) använder FLAP för att omvandla arakidonsyra till 5-hydroperoxieicosatetraensyra (5-HPETE), som spontant reduceras till 5-hydroxieikosatetraensyra (5-HETE). Enzymet 5-LO verkar igen på 5-HETE för att omvandla det till leukotrien A4 ( LTA4), en instabil epoxid. 5-HETE kan vidare metaboliseras till 5-oxo-ETE och 5-oxo-15-hydroxi-ETE, som alla har pro-inflammatoriska effekter liknande men inte identiska med LTB4 och medierade inte av LTB4-receptorer utan snarare av OXE-receptorn (se 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid och 5-Oxo-eicosatetraenoic acid ).[15][16]

I celler utrustade med LTA-hydrolas , såsom neutrofiler och monocyter, omvandlas LTA4 till dihydroxisyran leukotrien LTB4, som är en kraftfull kemoattraherande substans för neutrofiler som verkar på BLT1- och BLT2 -receptorer på dessa cellers plasmamembran.

I celler som uttrycker LTC4-syntas, som mastceller och eosinofiler, konjugeras LTA4 med tripeptiden glutation för att bilda den första av cysteinyl-leukotrienerna, LTC4. Utanför cellen kan LTC4 omvandlas av allestädes närvarande enzymer för att successivt bilda LTD4 och LTE4, som behåller biologisk aktivitet.

Cysteinyl-leukotrienerna verkar vid sina cellytereceptorer CysLT1 och CysLT2 på målceller för att dra ihop bronkial och vaskulär glatt muskulatur, för att öka permeabiliteten för små blodkärl, för att öka utsöndringen av slem i luftvägarna och tarmen, och för att rekrytera leukocyter till platser av inflammation.

Både LTB4 och cysteinyl-leukotrienerna (LTC 4, LTD4, LTE4) bryts delvis ned i lokala vävnader och blir slutligen inaktiva metaboliter i levern.

Funktion

[redigera | redigera wikitext]

Leukotriener verkar huvudsakligen på en underfamilj av G-proteinkopplade receptorer. De kan också verka på peroxisomproliferatoraktiverade receptorer. Leukotriener är aktiva i astmatiska och allergiska reaktioner och verkar för att upprätthålla inflammatoriska reaktioner.

Flera leukotrienreceptorantagonister som montelukast och zafirlukast används för att behandla astma. Ny forskning pekar på en roll av 5-lipoxygenas i kardiovaskulära och neuropsykiatriska sjukdomar.[17]

Leukotriener är mycket viktiga medel i det inflammatoriska svaret. Vissa, som LTB4, har en kemotaktisk effekt på migrerande neutrofiler, och hjälper därför till att föra de nödvändiga cellerna till vävnaden. Leukotriener har också en kraftfull effekt vid bronkokonstriktion och ökar vaskulär permeabilitet.[18]

Leukotriener vid astma

[redigera | redigera wikitext]

Leukotriener bidrar till astmas patofysiologi, särskilt hos patienter med aspirinförvärrad luftvägssjukdom (AERD), och orsakar eller förstärker följande symtom:[19]

  • Luftflödeshinder
  • Ökad utsöndring av slem
  • Ansamling av slemhinnor
  • Bronkokonstriktion
  • Infiltration av inflammatoriska celler i luftvägsväggen

Cysteinylleukotriens roll

[redigera | redigera wikitext]

Cysteinylleukotrienreceptorerna CYSLTR1 och CYSLTR2 finns på mastceller, eosinofilceller och endotelceller. Under cysteinylleukotrieninteraktion kan de stimulera proinflammatoriska aktiviteter såsom vidhäftning av endotelceller och kemokinproduktion av mastceller. Förutom att mediera inflammation, inducerar de astma och andra inflammatoriska störningar, och minskar därmed luftflödet till alveolerna. Nivåerna av cysteinylleukotriener, tillsammans med 8-isoprostan, har rapporterats öka i EBC hos patienter med astma, vilket korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad.[20] Cysteinylleukotriener kan också spela en roll i biverkningar av läkemedel i allmänhet och i kontrastmedelsinducerade biverkningar i synnerhet.[21] I överskott kan cysteinylleukotrienerna inducera anafylaktisk chock.[22]

Leukotriener vid demens

[redigera | redigera wikitext]

Leukotriener har visat sig spela en viktig roll i de senare stadierna av Alzheimers sjukdom och relaterade demenssjukdomar i studier med djur. Hos tau-transgena möss, som utvecklar tau-patologi, visade sig "zileuton, ett läkemedel som hämmar leukotrienbildningen genom att blockera 5-lipoxygenasenzymet" vända minnesförlusten.[23]

Referenser

[redigera | redigera wikitext]
Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Leukotriene, 30 mars 2024.

Noter

[redigera | redigera wikitext]
  1. ^ Loick, H.; Theissen, J. (1994). ”Die Eicosanoide als Mediatoren beim ARDS” (på tyska). Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie 29 (1): sid. 3–9. doi:10.1055/s-2007-996677. PMID 8142566. 
  2. ^ Salmon, John A; Higgs, Gerald A (1987). ”Prostaglandins and leukotrienes as inflammatory mediators”. British Medical Bulletin 43 (2): sid. 285–96. doi:10.1093/oxfordjournals.bmb.a072183. PMID 2825898. 
  3. ^ O'Byrne, Paul M.; Israel, Elliot; Drazen, Jeffrey M. (1997). ”Antileukotrienes in the treatment of asthma”. Annals of Internal Medicine 127 (6): sid. 472–80. doi:10.7326/0003-4819-127-6-199709150-00009. PMID 9313005. 
  4. ^ ”leukotriener - Uppslagsverk - NE”. http://www.ne.se/uppslagsverk/encyklopedi/l%C3%A5ng/leukotriener. Läst 6 maj 2016. 
  5. ^ White, Martha (1999). ”Mediators of inflammation and the inflammatory process”. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 103 (3 Pt 2): sid. S378-81. doi:10.1016/S0091-6749(99)70215-0. PMID 10069896. https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(99)70215-0/pdf. Läst 8 juni 2019. 
  6. ^ Nelson, David L.; Cox, Michael M. (2008). [[[:Mall:Google books]] ”Leukotrienes”]. Lehninger Principles of Biochemistry (5th). Macmillan. Sid. 359. ISBN 978-0-7167-7108-1. Mall:Google books. 
  7. ^ ”Antileukotriene agents for the treatment of lung disease”. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 188 (5): sid. 538–544. September 2018. doi:10.1164/rccm.201301-0023PP. PMID 23822826. 
  8. ^ Feldberg, W.; Kellaway, C. H. (1938). ”Liberation of histamine and formation of lysocithin-like substances by cobra venom”. The Journal of Physiology 94 (2): sid. 187–226. doi:10.1113/jphysiol.1938.sp003674. PMID 16995038. 
  9. ^ Feldberg, W.; Holden, H. F.; Kellaway, C. H. (1938). ”The formation of lysocithin and of a muscle-stimulating substance by snake venoms”. The Journal of Physiology 94 (2): sid. 232–48. doi:10.1113/jphysiol.1938.sp003676. PMID 16995040. 
  10. ^ [a b] Kellaway, C.H.; Trethewie, E.R. (1940). ”The Liberation of a Slow-Reacting Smooth Muscle-Stimulating Substance in Anaphylaxis”. Quarterly Journal of Experimental Physiology and Cognate Medical Sciences 30 (2): sid. 121–145. doi:10.1113/expphysiol.1940.sp000825. ISSN 1469-445X. 
  11. ^ internet checked April 24, 2012Mall:Full citation needed
  12. ^ Crooks, S.W; Stockley, R.A (1998). ”Leukotriene B4”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 30 (2): sid. 173–8. doi:10.1016/S1357-2725(97)00123-4. PMID 9608670. 
  13. ^ von Schacky, C; Fahrer, C; Fischer, S (October 1990). ”Catabolism of leukotriene B5 in humans”. Journal of Lipid Research 31 (10): sid. 1831–1838. doi:10.1016/S0022-2275(20)42326-0. PMID 1964169. https://www.jlr.org/article/S0022-2275(20)42326-0/pdf. Läst 16 januari 2023. 
  14. ^ Terano, Takashi; Salmon, John A.; Moncada, Salvador (1984). ”Biosynthesis and biological activity of leukotriene B5”. Prostaglandins 27 (2): sid. 217–32. doi:10.1016/0090-6980(84)90075-3. PMID 6326200. 
  15. ^ O'Flaherty, Joseph T.; Taylor, Jennifer S.; Thomas, Michael J. (1998). ”Receptors for the 5-oxo class of eicosanoids in neutrophils”. The Journal of Biological Chemistry 273 (49): sid. 32535–41. doi:10.1074/jbc.273.49.32535. PMID 9829988. 
  16. ^ Powell, William S.; Rokach, Joshua (2013). ”The eosinophil chemoattractant 5-oxo-ETE and the OXE receptor”. Progress in Lipid Research 52 (4): sid. 651–65. doi:10.1016/j.plipres.2013.09.001. PMID 24056189. 
  17. ^ Manev, Radmila; Manev, Hari (2004). ”5-Lipoxygenase as a Putative Link Between Cardiovascular and Psychiatric Disorders”. Critical Reviews in Neurobiology 16 (1–2): sid. 181–6. doi:10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i12.190. PMID 15581413. 
  18. ^ Dahlén, Sven-Erik; Björk, Jakob; Hedqvist, Per; Arfors, Karl-E.; Hammarström, Sven; Lindgren, Jan-Åke; Samuelsson, Bengt (1981). ”Leukotrienes promote plasma leakage and leukocyte adhesion in postcapillary venules: in vivo effects with relevance to the acute inflammatory response”. Proceedings of the National Academy of Sciences 78 (6): sid. 3887–91. doi:10.1073/pnas.78.6.3887. PMID 6267608. Bibcode: 1981PNAS...78.3887D. 
  19. ^ Berger, A. (1999). ”Science commentary: What are leukotrienes and how do they work in asthma?”. BMJ 319 (7202): sid. 90. doi:10.1136/bmj.319.7202.90. PMID 10398630. 
  20. ^ Samitas, Konstantinos; Chorianopoulos, Dimitrios; Vittorakis, Stelios; Zervas, Eleftherios; Economidou, Erasmia; Papatheodorou, George; Loukides, Stelios; Gaga, Mina (2009). ”Exhaled cysteinyl-leukotrienes and 8-isoprostane in patients with asthma and their relation to clinical severity”. Respiratory Medicine 103 (5): sid. 750–6. doi:10.1016/j.rmed.2008.11.009. PMID 19110408. 
  21. ^ Böhm, Ingrid; Speck, Ulrich; Schild, Hans (2005). ”A possible role for cysteinyl-leukotrienes in non-ionic contrast media induced adverse reactions”. European Journal of Radiology 55 (3): sid. 431–6. doi:10.1016/j.ejrad.2005.01.007. PMID 16129253. 
  22. ^ Brocklehurst, W. E. (1960). ”The release of histamine and formation of a slow-reacting substance (SRS-A) during anaphylactic shock”. The Journal of Physiology 151 (3): sid. 416–35. doi:10.1113/jphysiol.1960.sp006449. PMID 13804592. 
  23. ^ ”Temple researchers reverse cognitive impairments in mice with dementia”. Eurekalart!. June 8, 2018. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-06/tuhs-trr060818.php. 

Vidare läsning

[redigera | redigera wikitext]
  • Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: biochemistry, mechanism of action, and clinical applications Plenum Press, New York, ISBN 0-306-41980-7
  • Lipkowitz, Myron A. and Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2nd ed.) Facts on File, New York, p. 167, ISBN 0-8160-4404-X
  • Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Advances in prostaglandin and leukotriene research: basic science and new clinical applications: 11th International Conference on Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research: Basic Science and New Clinical Applications, Florence, Italy, June 4–8, 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN 1-4020-0146-0

Externa länkar

[redigera | redigera wikitext]
Auktoritetsdata
Hämtad från ”https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Leukotrien&oldid=56242917”