Cafeína – Wikipédia, a enciclopédia livre
Cafeína Alerta sobre risco à saúde | |
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Nome IUPAC | 1,3,7-trimetil- 1H-purino- 2,6(3H,7H)-diona |
Outros nomes | 1,3,7-trimetilxantina 3,7-diidro-1,3,7-trimetil-1H-purina-2,6-diona |
Identificadores | |
Número CAS | |
PubChem | |
ChemSpider | |
Número RTECS | EV6475000 |
Código ATC | N06 |
SMILES |
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Propriedades | |
Fórmula molecular | C8H10N4O2 |
Massa molar | 194,19 g/mol |
Aparência | Flocos ou pó branco, sem cheiro |
Densidade | 1,23 g·cm-3[1] |
Ponto de fusão | |
Ponto de ebulição | Decompõe-se[1] |
Solubilidade em água | 20 g·l-1 a 20 °C[4] 2.17 g/100 ml (25 °C) 18.0 g/100 ml (80 °C) 67.0 g/100 ml (100 °C) [carece de fontes] |
Pressão de vapor | 20 hPa (80 °C)[4] |
Acidez (pKa) | −0.13–1.22[5] |
Momento dipolar | 3.64 D (calculado) |
Riscos associados | |
MSDS | External MSDS |
Principais riscos associados | Pode ser fatal se inalada ou absorvida pela pele. |
NFPA 704 | |
Frases R | R22 |
Frases S | S2 |
Ponto de fulgor | N/A |
LD50 | 192 mg·kg-1 (rato, via oral, LD50)[6][7] 127 mg·kg-1 (camundongo, via oral, LD50)[7][8] 14,7 mg·kg-1 (crianças, via oral, TDLo)[7][9] 51 mg·kg-1 (homem, via oral, TDLo)[7][10] 96 mg·kg-1 (mulher, via oral, TDLo)[7][11] 400 mg·kg-1 (mulher, via oral, LDLo)[7][12] |
Compostos relacionados | |
Metilxantinas relacionados | Teofilina (1,3-dimetil-xantina) Teobromina (3,7-dimetil-xantina) Paraxantina (1,7-dimetil-xantina) Acefilina (ácido 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-purin-7-il)acético) Pentoxifilina (3,7-dimetil-1-(5-oxohexil)-xantina) Proxifilina (7-(2-hidroxipropil)-1,3-dimetil-xantina) |
Página de dados suplementares | |
Estrutura e propriedades | n, εr, etc. |
Dados termodinâmicos | Phase behaviour Solid, liquid, gas |
Dados espectrais | UV, IV, RMN, EM |
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde. |
A cafeína é um composto químico de fórmula C8H10N4O2 — classificado como alcaloide do grupo das xantinas e designado quimicamente como 1,3,7-trimetilxantina.[13] É encontrado em certas plantas e usado como estimulante, principalmente por meio do consumo em bebidas, na forma de infusão.
Descrição
[editar | editar código-fonte]A cafeína apresenta-se sob a forma de um pó branco ou pequenas agulhas, que derretem a 238 °C e sublimam a 178 °C, em condições normais de temperatura e pressão. É extremamente solúvel em água quente, não tem cheiro e apresenta sabor amargo.[14]
Entre o grupo das xantinas (que incluem a teofilina e a teobromina) a cafeína é a que mais atua sobre o sistema nervoso central. Actua ainda sobre o metabolismo basal e aumenta a produção de suco gástrico.
Doses terapêuticas de cafeína estimulam o coração aumentando a sua capacidade de trabalho, produzindo também dilatação dos vasos periféricos.
Uma xícara média de café contém, em média, 100 mg de cafeína. Já numa xícara de chá ou um copo de alguns refrigerantes encontram-se quarenta miligramas da substância. Sua rápida ação estimulante faz dela poderoso antídoto à depressão respiratória em consequência de intoxicação por drogas como morfina e barbitúricos. A ingestão excessiva pode provocar, em algumas pessoas, efeitos negativos como irritabilidade, ansiedade, dor de cabeça e insônia.[15] Os portadores de arritmia cardíaca devem evitar até mesmo dosagens moderadas, ainda que eventuais, da substância. Altas doses de cafeína excitam demasiadamente o sistema nervoso central, inclusive os reflexos medulares, podendo ser letal. Uma concentração no sangue a partir de 80 mg/L é considerada letal, e pode ser atingida com uma ingestão superior a 10 g.[16]
Segundo a FDA, a ingestão máxima diária recomendada para adultos saudáveis é de 400mg.[17]
Uma equipe da Universidade Johns Hopkins em Baltimore, Maryland, descobriu que a cafeína estimula certas memórias, pelo menos até 24 horas após o consumo. Segundo o estudo, publicado na revista Nature Neuroscience, a cafeína tem um efeito positivo sobre a memória a longo prazo em humanos.[18]
Ocorrência
[editar | editar código-fonte]Cafeína é encontrada em muitas espécies de plantas, sua função no organismo vegetal é atuar como uma espécie de pesticida natural, elevados níveis de cafeína são encontrados em mudas jovens que ainda estão desenvolvendo folhagens, mas ainda não possuem proteção mecânica;[19] a cafeína paralisa e mata determinados insetos que se alimentam na planta.[20] Altos níveis de cafeína também foram encontrados no solo na terra circunvizinha de mudas e grãos de café. Por essa razão é que se imagina que a cafeína tem uma função natural como praguicida e inibidor de germinação de sementes de outras mudas de café nas proximidades possibilitando assim uma maior chance de sobrevivência.[21]
As principais plantas que contêm o princípio ativo cafeína são:
- Erva-Mate: folhas e talos da Ilex paraguariensis.
- Café: sementes da Coffea arabica.
- Chá: folhas da Camellia sinensis.
- Cacau: frutos da Theobroma cacao.
- Guaraná: frutos da Paullinia cupana.
- Guayusa: planta amazónica.
- Cola: Cola acuminata.
Além disso, como a cafeína é muito consumida por praticantes de atividades físicas, os laboratórios produtores de suplementos desenvolveram técnicas para isolar esta substância e até mesmo produzi-la sinteticamente, para ser adicionada em produtos termogênicos (que queimam gordura). Dessa forma, é muito comum encontrar cafeína em cápsulas ou em pó (geralmente misturada a alguma solução, como nos energéticos).[22]
Função natural
[editar | editar código-fonte]No mundo vegetal, a cafeína, devido à sua toxicidade, atua como uma espécie de defesa química, protegendo as plantas contra diversos tipos de ameaças:[23]
- Insetos herbívoros: o sabor amargo da cafeína torna as folhas e frutos menos apetitosos para alguns insetos nocivos. Estudos demonstram que lagartas, por exemplo, consomem menos folhas com maior teor de cafeína, enquanto outras pragas, como besouros, apresentam crescimento reduzido quando expostas à cafeína.[23]
- Patógenos: a cafeína possui propriedades antimicrobianas e antifúngicas, combatendo microrganismos que podem causar doenças nas plantas.[24] Ela atua na produção de compostos que danificam as membranas celulares de patógenos, inibindo seu crescimento e reprodução.
- Mamíferos herbívoros: em algumas espécies, a cafeína pode ter efeitos tóxicos para mamíferos herbívoros, causando náuseas. Essa defesa é particularmente importante para mudas jovens, que ainda não possuem proteção mecânica contra o ataque de herbívoros.
Adicionalmente, no caso das flores do café, a cafeína presente em seu néctar parece ter um papel na atração de polinizadores específicos.[25] Em vez de repelir tais insetos como normalmente se esperaria, a cafeína em baixas concentrações pode servir como um sinal químico para abelhas e outros polinizadores, favorecendo a proliferação dos genes e reprodução da planta.[25]
Farmacologia
[editar | editar código-fonte]Farmacodinâmica
[editar | editar código-fonte]Na ausência de cafeína e quando uma pessoa está acordada e alerta, uma pequena quantidade de adenosina está presente nos neurônios (SNC). Com o estado contínuo de despertar, ao longo do tempo, a adenosina se acumula na sinapse neuronal, por sua vez, vinculando e ativando os receptores de adenosina encontrados em certos neurônios do sistema nervoso central (SNC); Quando ativados, esses receptores produzem uma resposta celular que, finalmente, aumenta a sonolência. Quando a cafeína é consumida, ela antagoniza (bloqueia) os receptores de adenosina; Em outras palavras, a cafeína impede a adenosina de ativar o receptor ao bloquear a localização no receptor onde a adenosina se liga a ela. Como resultado, a cafeína impede temporariamente ou alivia a sonolência e, portanto, mantém ou restaura o estado de alerta[26]
Receptores e canais iônicos alvos
[editar | editar código-fonte]A cafeína é um antagonista em todos os subtipos de receptores de adenosina (receptores A1, A2A, A2B e A3). O antagonismo nesses receptores estimula os centros fonético, vasomotor e respiratório medulares, que aumentam a frequência respiratória, reduzem o coração e comprime os vasos sanguíneos. O antagonismo dos receptores de adenosina também promove a libertação do neurotransmissor (por exemplo, monoaminas e acetilcolina), que confere a cafeína seus efeitos estimulantes; A adenosina atua como um neuromodulador inibitório que suprime a atividade no sistema nervoso central, diminuindo a quantidade total de transmissões nervosas. As palpitações cardíacas são causadas pelo bloqueio do receptor de adenosina A1.
Como a cafeína é solúvel em água e lipídios, ele atravessa facilmente a barreira hematoencefálica que separa a circulação sanguínea do interior do cérebro. Uma vez no cérebro, o principal modo de ação é como um antagonista não seletivo dos receptores de adenosina (em outras palavras, um agente que reduz os efeitos da adenosina). A molécula de cafeína é estruturalmente semelhante à adenosina e é capaz de se ligar aos receptores de adenosina na superfície das células sem ativá-las, atuando desse modo como um antagonista competitivo.
Além da sua atividade nos receptores de adenosina, a cafeína é um antagonista do receptor receptor de inositol trifosfato e um ativador independente de tensão dos receptores de rianodina (RYR1, RYR2 e RYR3). É também um antagonista competitivo do receptor de glicina ionotrópico.[26][27]
Alvos enzimáticos
[editar | editar código-fonte]A cafeína, como outras xantinas, também atua como um inibidor da fosfodiesterase. Como inibidor competitivo de fosfodiesterase não-seletivo, a cafeína aumenta o cAMP intracelular, ativa a proteína quinase A, inibe a síntese de TNF-alfa e leucotrieno e reduz a inflamação e a imunidade inata. A cafeína também afeta o sistema colinérgico onde inibe a enzima acetilcolinesterase.[27][28]
Efeito sobre a dopamina estriatal
[editar | editar código-fonte]Enquanto a cafeína não se liga diretamente a nenhum receptor de dopamina, ela influencia a atividade de ligação da dopamina em seus receptores no corpo estriado, ligando-se aos receptores de adenosina que formaram heterómeros de GPCR com receptores de dopamina, especificamente o heterodímero de receptor A1-D1 (este é um receptor Complexo com 1 receptor de adenosina A1 e 1 receptor D1 de dopamina) e heterotetrermero de receptor A2A-D2 (este é um complexo receptor com 2 receptores A2A de adenosina e 2 receptores D2 de dopamina). O heterotetramero do receptor A2A-D2 foi identificado como um alvo farmacológico primário da cafeína, principalmente porque medeia alguns de seus efeitos psicossimilhantes e suas interações farmacodinâmicas com psicoestimulantes dopaminérgicos.[29]
A cafeína também provoca a liberação de dopamina no estriado dorsal e nucleus accumbens núcleo (uma subestrutura dentro do estriado ventral), mas não o núcleo accumbens, antagonizando os receptores A1 no terminal axonal de neurônios dopaminérgicos e A1-A2A heterodímeros (um receptor Complexo composto por 1 receptor de adenosina A1 e 1 receptor A2A de adenosina) no terminal axônico de neurônios de glutamato. Durante o uso crônico de cafeína, a liberação de dopamina induzida pela cafeína no núcleo accumbens é marcadamente reduzida devido à tolerância ao fármaco.[30][31]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/53/Caffeine_and_adenosine.svg/242px-Caffeine_and_adenosine.svg.png)
Efeitos não-específicos
[editar | editar código-fonte]Cafeína antagoniza os receptores de adenosina A2A na área pré-óptica ventrolateral (VLPO), reduzindo assim a neurotransmissão de GABA inibitória para o núcleo tuberomamilar, um núcleo de projeção histaminérgica que a ativação de forma dependente promove excitação. A desinibição do núcleo tuberomamilateral é o principal mecanismo pelo qual a cafeína produz efeitos promovendo a vigília.[32]
Farmacocinética
[editar | editar código-fonte]A cafeína do café ou outras bebidas é absorvida pelo intestino delgado dentro de 45 minutos de ingestão e distribuída por todos os tecidos corporais. A concentração máxima de sangue é atingida dentro de 1-2 horas. É eliminado pela cinética de primeira ordem. A cafeína também pode ser absorvida por via retal, evidenciada por supositórios de tartarato de ergotamina e cafeína (para o alívio da enxaqueca) e clorobutanol e cafeína (para o tratamento da hiperemese). No entanto, a absorção retal é menos eficiente do que a oral: a concentração máxima (Cmax) E a quantidade total absorvida (AUC) são tanto cerca de 30% (ou seja, 1 / 3,5) das quantidades orais.[33][34][35][36]
A semi-vida biológica da cafeína - o tempo necessário para que o corpo elimine a metade de uma dose - varia amplamente entre os indivíduos de acordo com fatores como gravidez, ingestão outras drogas, nível de função enzimática hepática (necessário para o metabolismo da cafeína) e idade. Em adultos saudáveis, a meia-vida da cafeína é entre 3-7 horas. Fumar diminui a meia-vida em 30-50%, enquanto os contraceptivos orais podem dobrá-lo e a gravidez pode elevá-lo até 15 horas durante o último trimestre. Nos recém-nascidos, a meia-vida pode ser de 80 horas ou mais, caindo muito rapidamente com a idade, possivelmente para um valor menor do que o adulto até os 6 meses de idade. O antidepressivo fluvoxamina (Luvox) reduz a depuração da cafeína em mais de 90%, e aumenta sua semi-vida de eliminação mais do que dez vezes; De 4,9 horas a 56 horas.[37]
A cafeína é metabolizada no fígado pelo sistema enzimático do citocromo P450 oxidase, em particular, pela isoenzima CYP1A2, em três dimetilxantinas, cada uma das quais tem seus próprios efeitos no corpo:
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b3/Metabolitos_de_la_cafe%C3%ADna.png/470px-Metabolitos_de_la_cafe%C3%ADna.png)
- Paraxantina (84%): aumenta a lipólise, levando a níveis elevados de glicerol e ácidos graxos livres no plasma sanguíneo.
- Teobromina (12%): dilata os vasos sanguíneos e aumenta o volume de urina. A teobromina também é o principal alcaloide no grão de cacau (chocolate).
- Teofilina (4%): relaxa os músculos lisos dos brônquios e é usada para tratar a asma. A dose terapêutica de teofilina, no entanto, é muitas vezes maior que os níveis atingidos pelo metabolismo da cafeína.[38]
O ácido 1,3,7-trimetilúrico é um metabolito de cafeína menor. Cada um destes metabolitos é ainda metabolizado e depois excretado na urina. A cafeína pode se acumular em indivíduos com doença hepática grave, aumentando sua meia-vida.[38]
Uma revisão de 2011 descobriu que o aumento da ingestão de cafeína foi associado a uma variação em dois genes que aumentam a taxa de catabolismo da cafeína. Os sujeitos que tiveram essa mutação em ambos os cromossomos consumiram 40 mg de cafeína por dia do que outros. Isso é presumivelmente devido à necessidade de uma maior ingestão para conseguir um efeito desejado comparável, e não que o gene tenha levado a uma disposição para maior incentivo à habituação.[39]
Saúde
[editar | editar código-fonte]Estudos têm mostrado que pessoas que bebem quatro xícaras de café por dia têm um menor risco de morrer de um ataque cardíaco.[40] Este efeito é porque a cafeína ajuda a mover uma proteína chamada p27 para as mitocôndrias, as organelas que produzem energia para as células. O aumento da p27 na mitocôndria eleva a produção de energia da organela e ajuda as células cardíacas a se recuperarem de danos.[41]
Benefícios cognitivos
[editar | editar código-fonte]A cafeína é conhecida por suas propriedades que melhoram a função cognitiva, um efeito amplamente atribuído à sua capacidade de antagonizar os receptores de adenosina no cérebro. Ao bloquear a ação da adenosina, um neurotransmissor que promove o sono e relaxamento, a cafeína aumenta a atividade neuronal e a liberação de neurotransmissores como a dopamina e a norepinefrina. Esta ação não apenas melhora a alerta e a concentração, mas também pode melhorar vários aspectos da função cognitiva, incluindo memória, humor e tempo de reação.
Estudos realizados por Einöther e Giesbrecht (2013) em um artigo publicado na Psychopharmacology sugerem que a cafeína pode melhorar o desempenho em tarefas de atenção, tempo de reação e memória declarativa[42]. Outra pesquisa, conduzida por Haskell-Ramsay et al. (2017) e publicada no Nutritional Neuroscience, encontrou evidências de que a ingestão de cafeína pode melhorar o desempenho em tarefas de atenção e alerta, bem como em testes de memória de trabalho.[43]
Referências
- ↑ a b Registo de Coffein na Base de Dados de Substâncias GESTIS do IFA, accessado em 26 de Abril de 2008.
- ↑ Bothe, H.; Cammenga, H.K.: Phase transitions and thermodynamic properties of anhydrous caffeine, J. Thermal Anal. 16 (1979) S. 267–275.
- ↑ Thieme Chemistry, ed. (2009). RÖMPP Online - Version 3.5. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG
- ↑ a b Catálogo da Merck Cafeína acessado em 20 de fevereiro de 2010
- ↑ This is the pKa for protonated caffeine, given as a range of values included in Harry G. Brittain, Richard J. Prankerd (2007). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, volume 33: Critical Compilation of Pka Values for Pharmaceutical Substances. [S.l.]: Academic Press. ISBN 012260833X
- ↑ Journal of New Drugs. Vol. 5, Pg. 252, 1965.
- ↑ a b c d e f (en) « Cafeína » em ChemIDplus.
- ↑ Toxicology and Applied Pharmacology. Vol. 44, Pg. 1, 1978.
- ↑ Clinical Biochemistry Vol. 10, Pg. 148, 1977.
- ↑ Annals of Emergency Medicine. Vol. 18, Pg. 94, 1989.
- ↑ Journal of Pediatrics. Vol. 105, Pg. 493, 1984.
- ↑ Veterinary and Human Toxicology. Vol. 39, Pg. 228, 1997.
- ↑ PubChem. «Caffeine». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (em inglês). Consultado em 15 de julho de 2024
- ↑ Poole, Rachel L.; Tordoff, Michael G. (1 de junho de 2017). «The Taste of Caffeine». Journal of Caffeine Research (2): 39–52. ISSN 2156-5783. PMC 5488350
. PMID 28660093. doi:10.1089/jcr.2016.0030. Consultado em 15 de julho de 2024
- ↑ «CAFFEINE: Overview, Uses, Side Effects, Precautions, Interactions, Dosing and Reviews». www.webmd.com (em inglês). Consultado em 15 de julho de 2024
- ↑ Murray, Alexandra; Traylor, Jeremy (2018). «Caffeine Toxicity». Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 30422505
- ↑ Commissioner, Office of the (2 de dezembro de 2021). «Spilling the Beans: How Much Caffeine is Too Much?». FDA (em inglês). Consultado em 7 de janeiro de 2022
- ↑ «Estudo norte-americano conclui que cafeína melhora a memória». sol.sapo.pt/. Consultado em 13 de janeiro de 2014
- ↑ Frischknecht, P. M.; Ulmer-Dufek, Jindra; Baumann, Thomas W. (1986). «Purine formation in buds and developing leaflets of Coffea arabica: expression of an optimal defence strategy?». Journal of the Phytochemical Society of Europe and the Phytochemical Society of North America. Phytochemistry. 25 (3): 613–6. doi:10.1016/0031-9422(86)88009-8
- ↑ Nathanson, J. A. (1984). «Caffeine and related methylxanthines: possible naturally occurring pesticides». Science. 226 (4671): 184–7. PMID 6207592. doi:10.1126/science.6207592
- ↑ Baumann, T. W. (1984). «Metabolism and excretion of caffeine during germination of Coffea arabica L». Plant and Cell Physiology. 25 (8): 1431–6
- ↑ «Aprenda usar cafeína e porque manipular para obter melhores resultados». www.saudeparavida.com.br/. Consultado em 24 de outubro de 2015
- ↑ a b «A função da cafeína na natureza». CaféPoint. Consultado em 15 de julho de 2024
- ↑ «Caracterização fitoquímica e análise da atividade antimicrobiana e antioxidante dos extratos de Ilex paraguariensis, st hill.: uma revisão de literatura». Curitiba: BJD. Brazilian Journal of Development. 2021. ISSN 2525-8761. doi:10.34117/bjdv7n4-373
- ↑ a b «Cafeína deixa abelhas mais despertas e melhora polinização | Agrotec.pt». www.agrotec.pt. Consultado em 15 de julho de 2024
- ↑ a b «Caffeine». DrugBank. 2 de julho de 2017
- ↑ a b Duan, Lei; Yang, Jaeyoung; Slaughter, Malcolm M (15 de agosto de 2009). «Caffeine inhibition of ionotropic glycine receptors». The Journal of Physiology. 587 (Pt 16): 4063–4075. ISSN 0022-3751. PMID 19564396. doi:10.1113/jphysiol.2009.174797
- ↑ Peters-Golden, Marc; Canetti, Claudio; Mancuso, Peter; Coffey, Michael J. (15 de janeiro de 2005). «Leukotrienes: underappreciated mediators of innate immune responses». Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 174 (2): 589–594. ISSN 0022-1767. PMID 15634873
- ↑ Ferré, Sergi; Bonaventura, Jordi; Tomasi, Dardo; Navarro, Gemma; Moreno, Estefanía; Cortés, Antonio; Lluís, Carme; Casadó, Vicent; Volkow, Nora D. (maio de 2016). «Allosteric mechanisms within the adenosine A2A-dopamine D2 receptor heterotetramer». Neuropharmacology. 104: 154–160. ISSN 1873-7064. PMID 26051403. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.05.028
- ↑ Bonaventura, Jordi; Navarro, Gemma; Casadó-Anguera, Verònica; Azdad, Karima; Rea, William; Moreno, Estefanía; Brugarolas, Marc; Mallol, Josefa; Canela, Enric I. (7 de julho de 2015). «Allosteric interactions between agonists and antagonists within the adenosine A2A receptor-dopamine D2 receptor heterotetramer». Proceedings of the National Academy of Sciences (em inglês). 112 (27): E3609–E3618. ISSN 0027-8424. PMID 26100888. doi:10.1073/pnas.1507704112
- ↑ Ferré, Sergi (1 de maio de 2016). «Mechanisms of the psychostimulant effects of caffeine: implications for substance use disorders». Psychopharmacology (em inglês). 233 (10): 1963–1979. ISSN 0033-3158. PMID 26786412. doi:10.1007/s00213-016-4212-2
- ↑ Ferré, Sergi (1 de maio de 2008). «An update on the mechanisms of the psychostimulant effects of caffeine». Journal of Neurochemistry (em inglês). 105 (4): 1067–1079. ISSN 1471-4159. doi:10.1111/j.1471-4159.2007.05196.x
- ↑ Liguori, A.; Hughes, J. R.; Grass, J. A. (novembro de 1997). «Absorption and subjective effects of caffeine from coffee, cola and capsules». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 58 (3): 721–726. ISSN 0091-3057. PMID 9329065
- ↑ Newton, R.; Broughton, L. J.; Lind, M. J.; Morrison, P. J.; Rogers, H. J.; Bradbrook, I. D. (1981). «Plasma and salivary pharmacokinetics of caffeine in man». European Journal of Clinical Pharmacology. 21 (1): 45–52. ISSN 0031-6970. PMID 7333346
- ↑ Graham, John R. (3 de junho de 1954). «Rectal Use of Ergotamine Tartrate and Caffeine Alkaloid for the Relief of Migraine». New England Journal of Medicine. 250 (22): 936–938. ISSN 0028-4793. PMID 13165929. doi:10.1056/NEJM195406032502203
- ↑ Brødbaek, Herdis Bohn Olesen; Damkier, Per (28 de maio de 2007). «[The treatment of hyperemesis gravidarum with chlorobutanol-caffeine rectal suppositories in Denmark: practice and evidence]». Ugeskrift for Laeger. 169 (22): 2122–2123. ISSN 1603-6824. PMID 17553397
- ↑ Chen, Ling-Wei; Wu, Yi; Neelakantan, Nithya; Chong, Mary Foong-Fong; Pan, An; Dam, Rob M. van (junho de 2016). «Maternal caffeine intake during pregnancy and risk of pregnancy loss: a categorical and dose–response meta-analysis of prospective studies». Public Health Nutrition. 19 (7): 1233–1244. ISSN 1368-9800. doi:10.1017/S1368980015002463
- ↑ a b Welsh, Emma J; Bara, Anna; Barley, Elizabeth; Cates, Christopher J (20 de janeiro de 2010). «Caffeine for asthma». John Wiley & Sons, Ltd. Cochrane Database of Systematic Reviews (em inglês). doi:10.1002/14651858.cd001112.pub2/abstract
- ↑ Cornelis, Marilyn C.; Monda, Keri L.; Yu, Kai; Paynter, Nina; Azzato, Elizabeth M.; Bennett, Siiri N.; Berndt, Sonja I.; Boerwinkle, Eric; Chanock, Stephen (7 de abril de 2011). «Genome-Wide Meta-Analysis Identifies Regions on 7p21 (AHR) and 15q24 (CYP1A2) As Determinants of Habitual Caffeine Consumption». PLoS Genetics. 7 (4). ISSN 1553-7390. PMID 21490707. doi:10.1371/journal.pgen.1002033
- ↑ Ale-Agha, Niloofar; Goy, Christine; Jakobs, Philipp; Spyridopoulos, Ioakim; Gonnissen, Stefanie; Dyballa-Rukes, Nadine; Aufenvenne, Karin; Ameln, Florian von; Zurek, Mark (21 de junho de 2018). «CDKN1B/p27 is localized in mitochondria and improves respiration-dependent processes in the cardiovascular system—New mode of action for caffeine». PLOS Biology (em inglês). 16 (6): e2004408. ISSN 1545-7885. doi:10.1371/journal.pbio.2004408
- ↑ Saey, Tina Hesman (21 de junho de 2018). «Here's how drinking coffee could protect your heart». Science News (em inglês)
- ↑ Einöther, Suzanne J. L.; Giesbrecht, Timo (janeiro de 2013). «Caffeine as an attention enhancer: reviewing existing assumptions». Psychopharmacology (2): 251–274. ISSN 1432-2072. PMID 23241646. doi:10.1007/s00213-012-2917-4. Consultado em 7 de março de 2024
- ↑ Haskell-Ramsay, Crystal F.; Jackson, Philippa A.; Forster, Joanne S.; Dodd, Fiona L.; Bowerbank, Samantha L.; Kennedy, David O. (30 de setembro de 2018). «The Acute Effects of Caffeinated Black Coffee on Cognition and Mood in Healthy Young and Older Adults». Nutrients (10). 1386 páginas. ISSN 2072-6643. PMC 6213082
. PMID 30274327. doi:10.3390/nu10101386. Consultado em 7 de março de 2024